Limfohistiocytoza hemofagocytarna (zespół hemofagocytarny)

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (zespół hemofagocytarny)

Co każdy lekarz musi wiedzieć:

Limfohistiocytoza hemofagocytarna (HLH) jest zespół kliniczny charakteryzujący się niekontrolowaną hiperaktywacją odpowiedzi immunologicznej, prowadzącą do ciężkiej choroby ogólnoustrojowej z dysfunkcją narządów. HLH może być pierwotnym, to znaczy rodzinnym zaburzeniem, lub może rozwinąć się wtórnie w stosunku do innego zaburzenia, takiego jak infekcja, rak lub choroba reumatologiczna.

Czy na pewno Twój pacjent ma limfohistiocytoza hemofagocytarna (zespół hemofagocytarny)? Czego powinieneś się spodziewać?

HLH jest definiowany przez zestaw kryteriów klinicznych i laboratoryjnych, które wciąż są stosunkowo nierafinowane. W 2004 roku The Histiocyte Society zaproponowało kryteria diagnostyczne (patrz poniżej). Należy pamiętać, że te cechy kliniczne i laboratoryjne są niespecyficzne i mogą nie być oceniane lub występować jednocześnie w momencie diagnozy.

Rozpoznanie HLH można ustalić, jeśli jeden z dwóch głównych pozycje (pogrubioną czcionką) poniżej są spełnione.

Diagnoza molekularna zgodna z HLH

Spełnione kryteria diagnostyczne dla HLH (pięć z ośmiu poniższych kryteriów):

• Gorączka

• Powiększenie śledziony

• Cytopenie (wpływające na > 2 z 3 linii we krwi obwodowej):

  Hemoglobina < 90 g / l

  Płytki krwi < 100 x 109 / l

  Neutrofile < 1,0 x 109 / l

• Hipertriglicerydemia i / lub hipofibrynogenemia

  Triglicerydy na czczo > 3,0 mmola / l (> 265 mg / dl)

  Fibrynogen < 1,5 g / l

• Hemofagocytoza w szpiku kostnym w lub śledzionę lub węzły chłonne

– Brak oznak złośliwości.

• Niska lub brak aktywności komórek NK oznaczona testem uwalniania chromu

• Ferrytyna > 500ug / l

• Rozpuszczalny CD25 (czyli rozpuszczalny receptor IL-2) > 2400 U / ml

Ponadto wysypka, hiponatremia, wątroba dysfunkcja (hepatomegalia, hiperbilirubinemia, podwyższona aktywność aminotransferaz) i objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (letarg, drażliwość, drgawki, pleocytoza płynu mózgowo-rdzeniowego) są częstymi objawami towarzyszącymi.

Uważaj na inne schorzenia, które mogą naśladować limfohistiocytozę hemofagocytarną ( zespół hemofagocytarny):

Wiele cech diagnostycznych HLH jest niespecyficznych, w tym gorączka, cytopenie i splenomegalia. Często uważa się, że pacjenci z HLH, zwłaszcza z postaciami nabytymi u dorosłych, mają ostrą i przytłaczającą infekcję, ponieważ wykazują cechy uwalniania cytokin. Ponadto należy pamiętać, że zarówno rodzinna, jak i nabyta HLH mogą być wywoływane przez infekcję, zwłaszcza infekcję wirusem Epsteina-Barra (EBV). Dlatego mogą pojawić się cechy diagnostyczne HLH po tym, co pierwotnie wydawało się nieskomplikowanym procesem zakaźnym.

Które osoby są najbardziej narażone na rozwój limfohistiocytozy hemofagocytarnej (zespół hemofagocytarny):

Rodzinna limfohistiocytoza hemofagocytarna (FHLH) jest rzadkim, dziedzicznym, genetycznie heterogennym zaburzeniem immunologicznym. Chociaż większość przypadków FHLH występuje w okresie niemowlęcym, sporadyczne przypadki pojawiają się później w dzieciństwie lub w wieku dorosłym. Defekty któregokolwiek z kilku genów biorących udział w szlaku cytolitycznym limfocytów prowadzą do choroby.

Istnieją zarówno formy autosomalne recesywne, jak i recesywne sprzężone z chromosomem X. W niektórych przypadkach może dojść do pokrewieństwa rodziców i / lub pozytywnej historii rodzinnej HLH.

Ponadto istnieje kilka zespołów niedoboru odporności, które mają fazę terminalną HLH. Należą do nich zespół Chédiak-Higashi, zespół Griscelli i zespół limfoproliferacyjny sprzężony z chromosomem X. Są to również zespoły dziedziczne i stanowią zagrożenie dla innego dotkniętego chorobą rodzeństwa.

Wtórny HLH ma podobne kliniczne i laboratoryjne cechy jak FHLH, ale podstawowa natura choroby jest inna. Zespół hemofagocytarny jest procesem nabytym, który może być wyzwalany przez jakąkolwiek intensywną stymulację lub modulację immunologiczną, w tym infekcję (zwłaszcza zakażenie EBV), raka (zwłaszcza nowotwory hematologiczne) i choroby reumatologiczne (zwłaszcza młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów o początku układowym). U dorosłych około połowa pacjentów z HLH ma podłoże nowotworowe, zwykle chłoniak.

Kiedy HLH rozwija się u pacjentów z układową chorobą autoimmunologiczną, nazywa się to zespołem aktywacji makrofagów. Osoby w każdym wieku są narażone na wtórne HLH. Zgłaszano, że występuje ze zwiększoną częstością w warunkach immunosupresji w nieswoistym zapaleniu jelit, gdzie jest zwykle wywoływana przez zakażenie wirusem EBV lub cytomegalowirusem (CMV).

Jakie badania laboratoryjne należy zlecić, aby pomóc w postawieniu diagnozy i jak należy interpretować wyniki?

Poniższe badania laboratoryjne są wskazane w leczeniu każdego pacjenta z podejrzeniem HLH . Testy należy interpretować w świetle kryteriów diagnostycznych HLH-2004:

• Rutynowe badania krwi

Pełna morfologia krwi, panel elektrolitów, panel wątroby, badania krzepnięcia, fibrynogen, d-dimer, trójglicerydy na czczo i ferrytyna.

• Specjalistyczne badania krwi, które należy wykonać, jeśli są dostępne

CD25 (rozpuszczalny receptor IL-2), aktywność funkcjonalna NK, test mobilizacji CD107a. W odpowiednim kontekście klinicznym i jeśli jest dostępny: cytometria przepływowa na obecność perforyny i test na mutacje w genach powodujących chorobę limfoproliferacyjną sprzężoną z chromosomem X, SH2D1A / SAP i BIRC / XIAP.

• Zakaźny badania nad chorobami

W zależności od warunków klinicznych należy rozważyć wykonanie testów na obecność wirusa EBV, CMV, wirusa opryszczki pospolitej (HSV), wirusa ospy wietrznej i półpaśca (VZV), grypy, leiszmanii i brucelozy.

• Procedury inwazyjne

Aspiracja / biopsja szpiku kostnego. Rozważ diagnostyczne nakłucie lędźwiowe. W niektórych przypadkach rozważ biopsję wątroby, węzłów chłonnych i śledziony.

Opisane powyżej testy laboratoryjne są odpowiednie do postawienia diagnozy HLH. Należy podkreślić kilka aspektów oceny laboratoryjnej:

• Stwierdzenie hemofagocytozy nie jest czułym ani specyficznym markerem HLH

Nawet w przypadku FHLH może być konieczne pobranie wielu próbek szpiku kostnego, aby zobaczyć ostateczne histologiczne dowody hemofagocytozy. Cytopenie związane z HLH są przede wszystkim odbiciem supresji szpiku wywołanej przez cytokiny, a nie wynikiem hemofagocytozy. Ponadto inne zespoły związane z aktywacją makrofagów (aktywna niedokrwistość hemolityczna i ostra infekcja wirusowa) również mogą powodować hemofagocytozę. W rezultacie, chociaż jest to cecha diagnostyczna HLH, pozostaje tylko jednym z kryteriów klinicznych i nie jest konieczna ani wystarczająca do postawienia diagnozy.

• Hiperferrytinemia, choć nie jest specyficzna, pomocne w postawieniu diagnozy HLH

Niezwykle wysoki poziom ferrytyny (powyżej 8 000-10 000) u dzieci jest rzadkim odkryciem laboratoryjnym, występującym w bardzo niewielu sytuacjach, oraz powinno wzbudzić podejrzenie o HLH. Nawet w przypadku choroby Stilla (układowe młodzieńcze zapalenie stawów, uMIZS), która jest charakterystycznie związana z podwyższonym stężeniem ferrytyny, skrajne podwyższenia są często oznaką zespołu aktywacji makrofagów (MAS). U pacjentów pediatrycznych > 10 000 ferrytyny jest w ponad 90% czułe i swoiste dla HLH. U dorosłych stwierdzenie podwyższonego stężenia ferrytyny jest znacznie mniej diagnostyczne dla HLH. W jednym badaniu przeglądającym zapisy pomiarów ferrytyny w szpitalach Partnerów zidentyfikowano ponad 100 pacjentów z poziomem ferrytyny powyżej 50 000. i mniej niż 20% tych pacjentów miało HLH. Odwrotnie, poziomy ferrytyny u pacjentów z rozpoznanym HLH wahały się w szerokim zakresie, od nieco ponad 500 do ponad 50 000. Tak więc, chociaż ujemna wartość predykcyjna prawidłowej ferrytyny jest doskonała do wykluczenia HLH, nie ma poziomu podwyższenia ferrytyny u dorosłych pacjentów, który byłby diagnostyczny dla choroby.

• Badania funkcjonalne komórek NK są niezwykle pomocne w diagnozowaniu FHLH

Są znacznie mniej pomocne w diagnozowaniu nabytego HLH u dorosłych.

Jakie badania obrazowe ( jeśli występuje) będzie pomocny w postawieniu lub wykluczeniu rozpoznania limfohistiocytozy hemofagocytarnej (zespołu hemofagocytarnego)?

N / A

Jeśli zdecydujesz, że pacjent ma limfohistiocytozę hemofagocytarną (zespół hemofagocytarny), jakie terapie należy natychmiast rozpocząć?

Pacjenci z HLH zazwyczaj zgłaszają się z szybko postępującą chorobą ogólnoustrojową, wymagającą pilnej interwencji i intensywnej terapii wspomagającej. Jeśli istnieje kliniczne podejrzenie HLH, może być konieczne rozpoczęcie leczenia przed uzyskaniem całkowitej pewności diagnostycznej. Co więcej, odróżnienie rodzinnego od wtórnego HLH w momencie pierwszej prezentacji jest czasami niemożliwe. Szybka, skuteczna supresja układu odpornościowego jest głównym celem początkowego leczenia i powinna być rozpoczęta na podstawie najlepszej oceny klinicznej lekarza.

Standardowa terapia dla dzieci z podejrzeniem FHLH lub EBV HLH obejmuje połączenie wysokiego dawki kortykosteroidu, etopozydu i cyklosporyny A, zgodnie ze schematem HLH 94.

Leczenie wtórnego zespołu hemofagocytarnego i MAS u dzieci i dorosłych nie jest znormalizowane. Hematolodzy / onkolodzy i reumatolodzy przyjmują różne podejścia do terapii.

• W przypadku MAS

Wlew immunoglobuliny plus glukokortykoidy w dużych dawkach a cyklosporyna często może być skuteczna i takie podejście jest preferowane w takich sytuacjach.

• Większość pacjentów z HLH związanym z infekcją lub idiopatycznym HLH bez współistniejącej choroby reumatologicznej wymaga silniejszej immunosupresji

Ponieważ choroba występuje rzadko u dorosłych, nie ma ustalonego podejścia do terapii. Jednak biorąc pod uwagę wyjątkowo złe rokowanie u tych pacjentów, uzasadniona jest agresywna terapia. Biorąc pod uwagę brak ustalonego protokołu dostosowanego do dorosłych, standardową terapią jest protokół HLH94, który został ustalony u pacjentów pediatrycznych. Inne leki immunosupresyjne, które były próbowane z niepotwierdzonym sukcesem, obejmują inhibitory czynnika martwicy nowotworu (TNF), anakinra i Campath. Nowatorskie terapie w badaniach klinicznych obejmują inhibitory interferonu gamma (INFγ) i hamowanie JAK1-2 za pomocą ruksolitynibu.

• W przypadku stwierdzenia, że aktywny nowotwór wywołuje zespół hemofagocytarny

Należy rozpocząć leczenie ukierunkowane na raka podstawowego.

Bardziej ostateczne terapie?

Rodzinna limfohistiocytoza hemofagocytarna

Chemioterapia HLH według reżim HLH 94 skutecznie tłumi nadpobudliwość obserwowaną w większości przypadków w HLH. Kliniczne i laboratoryjne objawy choroby zwykle szybko ustępują. Jednak oznaki i objawy mogą nie ustąpić lub mogą powrócić, gdy osłabienie odporności jest zmniejszane. W takiej sytuacji może pomóc ponowne zwiększenie dawkowania steroidów, częstsze podawanie etopozydu i wczesne rozpoczęcie leczenia cyklosporyną. OUN jest potencjalnym miejscem niepowodzenia leczenia, a kontrola choroby OUN czasami wymaga podania dooponowego leczenia (metotreksat +/- hydrokortyzon). Leki drugiej linii obejmują globulinę anty-tymocytarną (ATG), anakinrę i etanercept.

U pacjentów z rozpoznaniem genetycznym FHLH lub u których nie można przerwać leczenia immunosupresyjnego z powodu reaktywacji choroby, allogeniczne komórki krwiotwórcze przeszczep jest jedynym leczeniem z potencjałem wyleczenia.

Nabyta limfohistiocytoza hemofagocytarna

Pacjenci z MAS zwykle reagują na steroidy, dożylną immunoglobulinę (IVIG) i cyklosporynę A, chociaż mogą wystąpić nawracające epizody. Te epizody występują z zaostrzeniami podstawowej choroby autoimmunologicznej i często reagują na powtarzane leczenie tymi samymi lekami.

Pacjenci z HLH związanym z infekcją lub idiopatycznym nabytym HLH cierpią na chorobę, która jest często niezwykle trudna do kontrolowania. W przypadku ostrej infekcji wirusowej leczenie infekcji leżącej u jej podstaw za pomocą dodania sterydów i IVIG może wystarczyć do ustąpienia infekcji, jednak u wielu pacjentów objawy HLH utrzymują się znacznie dłużej niż okres aktywnej infekcji i stają się samoistne -wytrzymujący. Wczesna interwencja schematem zawierającym etopozyd może stanowić najlepszą okazję do opanowania choroby.

Chociaż literatura uzupełniająca jest ograniczona, pacjentów z przewlekłą i oporną chorobą najlepiej leczyć przeszczepem krwiotwórczych komórek macierzystych. Nie zaleca się przeszczepów u pacjentów z aktywnie objawową chorobą, ponieważ może to prowadzić do wysokiej śmiertelności związanej z przeszczepami, zwłaszcza z powodu GVHD. Stosowanie alemtuzumabu w celu kontroli aktywnej choroby lub w ramach schematu przygotowawczego u pacjentów w remisji zmniejsza GVHD.

Jakie inne terapie są pomocne w zmniejszaniu powikłań?

Pacjenci poddawani leczeniu HLH są narażeni na wysokie ryzyko powikłań infekcyjnych związanych z mielo- i immunosupresyjnymi skutkami choroby i leczenia. Zaleca się profilaktyczne stosowanie antybiotyków w celu zapobiegania zapaleniu płuc wywołanemu przez pneumocystozę i infekcjom grzybiczym.

Co należy powiedzieć pacjentowi i rodzinie o rokowaniach?

FHLH jest stanem śmiertelnym, chyba że allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych jest pomyślnie przeprowadzone.

Wyniki po leczeniu wtórnego HLH zależą od choroby podstawowej i nie są dobrze zdefiniowane. Jednak coraz więcej dowodów sugeruje, że allogeniczne przeszczepienie hematopoetycznych komórek macierzystych daje największą szansę na ostateczne wyleczenie.

HLH związany z EBV u dzieci bardzo dobrze reaguje na protokół HLH 94, a 100% przeżycie odnotowano w jednym badaniu.

Reakcja u dorosłych pozostaje nieokreślona, ponownie odzwierciedlając rzadkość tego zespołu.

MAS ma tendencję do lepszego reagowania na standardową terapię immunosupresyjną niż inne formy HLH, chociaż pacjenci mogą doświadczać nawracających epizodów, które śledzić postępujący i zanikający przebieg choroby reumatologicznej.

Idiopatyczny HLH u dorosłych ma bardzo złe rokowania, a śmiertelność wynosi ponad 50%. Ponieważ jest to rzadkie, szybkie rozpoznanie choroby i wczesne podanie agresywnej terapii może poprawić wyniki.

A jeśli scenariusze.

Czy można bezpiecznie podać schemat zawierający etopozyd, jeśli pacjent jest neutropeniczny?

Cytopenie w HLH są odzwierciedleniem podstawowej hipercytokinemii i aktywacji makrofagów. Dlatego nie należy stosować odpowiedniego leczenia neutropenii. Liczby powinny się poprawić wraz z odpowiednią odpowiedzią na terapię.

Czy podawanie schematu zawierającego etopozyd jest bezpieczne, jeśli pacjent ma nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby?

Chociaż nie jest to kliniczne kryterium określające HLH, transaminitis i hiperbilirubinemia są często widoczne u pacjentów z HLH. U niektórych pacjentów może nawet wystąpić piorunująca niewydolność wątroby. W obliczu ciężkich zaburzeń czynności wątroby etopozyd jest względnie przeciwwskazany, chociaż należy to zrównoważyć z pilną koniecznością zastosowania odpowiedniej terapii.

Nie ma jasnych wytycznych, jak modyfikować leczenie dysfunkcji wątroby w HLH. Prawdopodobnie uzasadnione jest podawanie etopozydu w przypadku izolowanej hiperbilirubinemii i / lub łagodnego zapalenia aminotransferów. W przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby zmniejszenie dawki o 25-75% może pozwolić na wprowadzenie terapii, która może być zwiększona wraz z poprawą czynności wątroby.

Patofizjologia

HLH jest konsekwencją uogólniony, skrajny stan hiper-zapalny. Wszystkie cechy HLH wynikają z aktywacji makrofagów i limfocytów T oraz cytokin wytwarzanych przez te komórki.

Prawidłowa funkcja efektorowa komórki odpornościowej zależy od uporządkowanej mobilizacji i degranulacji ziarnistości cytolitycznych, co prowadzi do ukierunkowanego zabijania wirusów zakażone i komórki nowotworowe. Zwykle proces ten jest wzmacniany przez wytwarzanie różnych cytokin zapalnych. Gdy proces ten nie prowadzi skutecznie do wyeliminowania celu, dochodzi do ekstremalnej hipercytokinemii prowadzącej do objawów HLH.

Rodzinna limfohistiocytoza hemofagocytarna

Dziedziczne wady białek uczestniczących w funkcji cytolitycznej są odpowiedzialny za FHLH. Istnieje co najmniej pięć typów FHLH. Molekularne podłoże HLH jest nieznane w wielu przypadkach, które uważa się za rodzinne. Dziedziczenie zmutowanej perforiny, nieskoordynowanej 13-2 ssaków (MUNC 13-2), syntaksyny 11 lub syntaksyny 11-BP (zwanej również MUNC 18-2) stanowi około połowy przypadków rodzinnych. Dwie formy połączone z chromosomem X, XLP1 i XLP2, występują u mężczyzn z nieprawidłowościami odpowiednio SH2D1a i BIRC-4. Ponadto HLH może wystąpić w połączeniu z zespołem Griscelli i zespołem Chédiaka-Higashiego.

Nabyta limfohistiocytoza hemofagocytarna

• HLH związany z infekcją

HLH związany z infekcją występuje najczęściej w połączeniu z infekcjami herpeswirusowymi, przede wszystkim EBV. Co ciekawe, HLH w przebiegu EBV jest głównie spowodowany zakażeniem limfocytów T. wirusem EBV. Normalna cytotoksyczność komórek NK lub T powoduje sprzężenie zwrotne kontrolujące reakcję immunologiczną, zwaną śmiercią komórek T indukowaną aktywacją (AICD). HLH odzwierciedla niepowodzenie w skutecznym celowym zabijaniu zakażonych komórek, z wtórnym niepowodzeniem AICD, stymulacją makrofagów i znacznym uwalnianiem cytokin. Podstawa niepowodzenia cytotoksyczności przy braku możliwych do zidentyfikowania defektów w szlaku cytolitycznym jest nieznana. Zauważono, że immunosupresja może przyczyniać się do niepowodzenia cytotoksyczności. Na przykład pacjenci z nieswoistym zapaleniem jelit leczeni tiopurynami są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju HLH w związku z infekcją herpeswirusem.

• Zespół aktywacji makrofagów

Zespół aktywacji makrofagów często występuje w przypadku ostrego zaostrzenia podstawowej choroby hematologicznej i może być trudny do odróżnienia od wielu cech choroby podstawowej.

Warto rozważyć że aktywacja makrofagów jest jedynie przesadną manifestacją podstawowej choroby, a nie oddzielną jednostką. Potwierdza to obserwacja, że choroba, w przeciwieństwie do innych postaci nabytego HLH, ma tendencję do dobrej odpowiedzi na steroidy, cyklosporynę i IVIG, które również mogą kontrolować leżącą u podstaw skazę autoimmunologiczną. Jednak prowokacyjne badania powiązały pojawienie się MAS u pacjentów z uMIZS z określonymi polimorfizmami w genie MUNC13-4, jednym z genów zmutowanych w FHLH. Rzeczywiście, u dwóch pacjentów z uMIZS i MAS stwierdzono mutacje diagnostyczne FHLH w genie MUNC 13-4.

Częstość występowania polimorfizmu u pacjentów z uMIZS z MAS wynosiła ponad 50%, podczas gdy jego obecność osób zdrowych i pacjentów z uMIZS bez MAS było odpowiednio 12% i 8%. Sugeruje to intrygującą możliwość nowego powiązania genetycznego między chorobą autoimmunologiczną a regulatorami adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej, a także może dostarczyć ważnych informacji na temat polimorfizmów immunologicznych, które przewidują rozwój nabytego HLH.

• HLH towarzyszący nowotworom

HLH może komplikować nowotwory złośliwe, najczęściej choroby limfoproliferacyjne komórek T i NK, chociaż zgłaszano ze złośliwością szpiku, a rzadziej z guzami zarodkowymi i litymi. Zalecenia obejmują leczenie w celu opanowania stanu zapalnego, ale podstawą jest podstawowe leczenie ukierunkowane na podstawowy nowotwór złośliwy.

Jakie inne objawy kliniczne mogą mi pomóc w rozpoznaniu limfohistiocytozy hemofagocytarnej (zespołu hemofagocytarnego)? HLH to diagnoza kliniczna oparta na kryteriach przedstawionych powyżej.

Jakie inne dodatkowe badania laboratoryjne można zamówić?

Opisane powyżej testy laboratoryjne są odpowiednie do postawienia diagnozy HLH.

Jakie są dowody?

Filipovich, AH .. „Rozszerzające się spektrum limfohistiocytozy hemofagocytarnej”. Curr Opin Allergy Clinic Immunol .. vol. 11. 2011. pp. 512-516.

Grom, A., Mellins, ED .. „Syndrom aktywacji makrofagów: postęp w kierunku zrozumienia patogenezy”. Curr Opin Rheumatol .. vol. 22. 2010. s. 561-566.

Henter, J, Horne, A, Arico, M. „HLH-2004: Diagnostic and therapy Guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis”. Pediat Blood Cancer .. vol. 48. 2007. pp. 124-131.

James, DG, Stone, CD, Wang, LH, Stenson, WF .. „Reaktywny zespół hemofagocytarny komplikujący leczenie nieswoistego zapalenia jelit”. Inflamm Bowel Dis .. vol. 12. 2006. s. 573-580.

Otrock, ZK, Eby, CS .. „Charakterystyka kliniczna, czynniki prognostyczne i wyniki dorosłych pacjentów z limfohistiocytozą hemofagocytarną”. American Journal of hematology. vol. 90. 2015. str. 220-4.

Nikiforow, S. „Rola przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych w leczeniu limfohistiocytozy hemofagocytarnej”. Hematol Oncol Clin North Am .. vol. 29. 2015. s. 943-959.

Zhang, K, Biroschak, J, Glass, DN, Thomson, SD. „Zespół aktywacji makrofagów u pacjentów z układowym młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów jest związany z polimorfizmami MUNC13-4”. Arthritis and Theumatism .. vol. 58. 2008. str. 2892-2896.