Kobiety w ciąży, oto jedna rzecz, o którą mniej się martwią
To nie był wspaniały rok dla tylenolu czy acetaminofenu. Artykuł w publicznym programie radiowym „This American Life” we wrześniu uwypuklił niebezpieczeństwa, w tym śmierć, wynikające z przyjęcia nawet nieco większej dawki leku niż zalecono. Seria procesów sądowych zarzucała producentowi Tylenolu Johnson & Johnson, nie ostrzegał odpowiednio ludzi o ryzyku uszkodzenia wątroby związanym z jego stosowaniem. Nowe butelki Tylenolu Extra Strength mają teraz jaskrawoczerwone etykiety ostrzegawcze na wieczku.
Pośród tego wszystkiego , w ciągu ostatnich sześciu miesięcy pojawiły się dwa nowe badania, w których wymieniono zagrożenie paracetamolem dla kobiet w ciąży i długoterminowe konsekwencje dla ich dzieci. W jednym z badań opublikowanych w International Journal of Epidemiology stwierdzono, że dzieci urodzone przez matki, które przyjmowały paracetamol w czasie ciąży, częściej miały problemy z zachowaniem i powolny rozwój motoryczny w wieku 3 lat. Inne badanie, przeprowadzone w JAMA Pediatrics, wskazało na zwiększone ryzyko zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi lub ADHD w wieku 7 lat. Efekty wydawały się duże: 40-procentowy wzrost liczby pacjentów na przykład podstawowa diagnoza problemów z zachowaniem.
Stwierdzenie, że te efekty były zaskakujące, to mało powiedziane. Przez lata kobietom mówiono, że jedynym bezpiecznym środkiem przeciwbólowym w czasie ciąży jest Tylenol. W artykule przeglądowym z 2010 roku w Reproductive Toxicology podsumowano badania obejmujące setki tysięcy kobiet i stwierdzono, że nie ma zwiększonego ryzyka wad wrodzonych spowodowanych jednoskładnikowym paracetamolem. Oparty na systemie oceny amerykańskiej Agencji ds.Żywności i Leków dla leków w ciąży, Tylenol jest bezpieczniejszy niż ibuprofen i znacznie bezpieczniejszy niż aspiryna. Kobiety biorące udział w tych dwóch nowych badaniach nie przedawkowały tylenolu. Po prostu przyjmowali to zgodnie z zaleceniami.
W doniesieniach medialnych eksperci ostrzegali przed nadinterpretacją; Powszechnym refrenem było „potrzeba więcej danych”. Jednak dla jednej kobiety decyzja o tym, czy wziąć Tylenol, czy nie, musi zostać podjęta teraz, a nie za kolejne pięć lat, kiedy dostępnych jest więcej danych. Oznacza to, że kluczowe jest ustalenie czego faktycznie nauczyliśmy się z danych z tych dwóch badań.
Oba były dobrze zarządzane, jeśli nie doskonałe. W pierwszym badaniu dotyczącym zachowania i rozwoju motorycznego dzieci w wieku 3 lat zastosowano metodę „kontrolowaną przez rodzeństwo” podejście z około 2900 parami rodzeństwa. Zasadniczo naukowcy porównali dwoje dzieci tej samej płci, urodzonych przez tę samą matkę, z różnym narażeniem na paracetamol w ciąży. (Zaletą badania rodzeństwa jest to, że badacze nie muszą dostosowywać się do różnic rasowych, społeczno-ekonomicznych, edukacyjnych lub innych między matkami). Badanie to wykazało, że ekspozycja na tylenol zwiększa ryzyko słabego rozwoju motorycznego, problemów z zachowaniem i opóźnień językowych. Efekty te były najbardziej wyraźne w przypadku dzieci kobiet, które podczas ciąży przyjmowały Tylenol przez 28 dni lub dłużej.
W drugim badaniu dotyczącym ADHD i problemów z zachowaniem w wieku 7 lat liczebność próby była znacznie większa – około 64 000 dzieci – choć autorzy nie porównują rodzeństwa. To, co czyni to badanie przekonującym, to fakt, że badacze nie polegali na raportach rodziców o problemach z zachowaniem; połączyli swoje dane z diagnozami szpitalnymi i wypełnieniami recept na leki na ADHD. Ponownie odkryli, że ekspozycja na paracetamol zwiększa zarówno prawdopodobieństwo diagnozy, jak i recepty, a większa ekspozycja jeszcze bardziej zwiększa prawdopodobieństwo. Opierając się na szacunkach naukowców, jakakolwiek ekspozycja na paracetamol zwiększa ryzyko recepty na ADHD o 30 procent.
Niefortunnym aspektem tego, w jaki sposób badania tego typu podają swoje wyniki, jest to, że bardzo trudno jest uzyskać sens rzeczywistej wielkości efektu z numerów w nagłówku. Na przykład 30-procentowy wzrost ryzyka na poziomie bazowym wynoszącym 10 procent oznacza wzrost z 10 procent do 13 procent. 30-procentowy wzrost ryzyka w stosunku do punktu odniesienia wynoszącego 1 procent to wzrost z 1 procent do 1,3 procent. Jeśli chodzi o liczbę osób dotkniętych chorobą, są one zupełnie inne.
Obliczenie wielkości w tych dwóch badaniach ma charakter informacyjny. Efekty pierwszego badania są niezwykle duże: naukowcy oszacowali, że ekspozycja na paracetamol przez 28 dni lub dłużej zwiększy ryzyko problemów z zachowaniem z 6% do 10,2%. Efekty w drugim badaniu są znacznie mniejsze, w dużej mierze z powodu niższych stóp bazowych. Według tych danych, 28 na 10000 dzieci każdego roku zrealizuje nową receptę na leki na ADHD bez stosowania paracetamolu w okresie prenatalnym. Przy użyciu skacze do 36 na 10 000, co oznacza wzrost tylko o 8 na 10 000.
Same wielkości sugerują, że powinniśmy być bardziej zaniepokojeni efektami zaobserwowanymi w pierwszym badaniu niż w drugim. Ale same wielkości nie wystarczą: musimy również zapytać, czy te efekty są rzeczywiście spowodowane paracetamolem.
Żadne z tych badań nie jest randomizowanym, kontrolowanym badaniem; aby to zrobić, naukowcy musieliby powiedzieć niektórym kobietom biorącym udział w badaniu, aby zażywały paracetamol, a innym, aby go unikały. Zamiast tego naukowcy przeprowadzili wśród kobiet ankietę na temat ich zachowania. Niektóre kobiety zgłaszały przyjmowanie paracetamolu, a inne nie. Ale musimy się zastanowić: co by było, gdyby kobiety, które przyjmowały paracetamol, różniły się także pod innymi względami? A jeśli to te inne różnice wyjaśniają różne wyniki ich dzieci?
W artykule na temat ADHD trudno jest odrzucić tę obawę. Naukowcy pokazują, że kobiety, które przyjmowały paracetamol w ciąży, częściej miały zdiagnozowane choroby psychiczne. Taka diagnoza u matki wyraźnie łączy się z problemami behawioralnymi jej dzieci. Kiedy naukowcy kontrolowali ten problem, wraz z innymi cechami matki, skutki stosowania Tylenolu spadły o około połowę. Niekoniecznie oznacza to, że problemem były różnice w chorobach psychicznych matki, ale mówi nam, że wszystkie cechy matki, wzięte razem, miały duże znaczenie. Badacze wzięli pod uwagę również kobiety, które nigdy nie miały diagnozy psychiatrycznej. W tej badanej populacji skutki stosowania Tylenolu spadły jeszcze bardziej.
W obu artykułach pojawia się ostatnia poważna obawa: dlaczego matki w ogóle wzięły Tylenol? Ludzie zazwyczaj przyjmują środki przeciwbólowe na gorączkę, bóle głowy, stany zapalne, itp. Jest możliwe, że objawy te zwiększały ryzyko problemów z zachowaniem u ich dzieci, a nie stosowanie Tylenolu. Na przykład, dobrze wiadomo, że gorączka podczas ciąży jest związana ze złymi długoterminowymi skutkami dla dzieci. Zatem mogła to być gorączka, która miała negatywny wpływ na dzieci, a nie paracetamol, który był używany do jej leczenia.
W obu badaniach próbowano obejść ten problem, kontrolując powód, dla którego kobiety przyjmowały paracetamol. Naukowcy z pierwszego badania, dotyczący rozwoju motorycznego w wieku 3 lat, również sprytnie przeprowadzili tę samą analizę dla ibuprofenu i odkryli, że ekspozycja na ibuprofen w ciąży nie ma tak dużego znaczenia. Niestety, wielkość próby tych badaczy – jest to badanie, w którym wykorzystano 2900 par rodzeństwa – była zbyt mała, aby wykazać, że różnice w działaniu między ibuprofenem i acetaminofenem były statystycznie istotne. Ostatecznie trudno całkowicie odrzucić ten niepokój. W idealnym świecie zbadalibyśmy kobiety, które przyjmują Tylenol bez żadnego powodu, ale takie dane raczej nie istnieją.
Gdzie to nas prowadzi, jeśli nie rozpaczliwie potrzebujemy większej ilości danych? Po pierwsze, jasne jest, że wyniki pierwszego artykułu dotyczące zachowania i rozwoju motorycznego w wieku 3 lat są bardziej niepokojące. Wyniki w artykule ADHD są małe i delikatne. Po drugie, zachęcającą wiadomością, nawet w przypadku tego drugiego artykułu, jest to, że naukowcy odkryli duże skutki jedynie w wyniku intensywnej ekspozycji. Kobiety, które sporadycznie przyjmowały paracetamol – mniej niż 27 razy podczas ciąży – nie widziały tych efektów.
Na koniec warto wrócić do mojej obserwacji na początku: wyniki są zaskakujące. Podczas oceny takich badań kluczowe jest uwzględnienie tego, co już wiemy. Kilka lat temu fizycy opublikowali artykuł sugerujący, że niektóre cząstki mogą poruszać się szybciej niż prędkość światła. Inni fizycy byli ostrożni podczas omawiania tego odkrycia, właśnie dlatego, że było to tak zaskakujące: ich wcześniejsze przekonania były tak silne, że jeden eksperyment – nawet bardzo starannie i przemyślnie zaprojektowany – nie wystarczył, aby ich przekonać. Później, co nie jest zaskoczeniem, okazało się, że to odkrycie okazało się błędne.
Dobrze byłoby, gdybyśmy podeszli do studiów medycznych w ten sam sposób. Mamy ogromną liczbę dowodów na to, że Tylenol jest bezpieczny w ciąży, a teraz trochę dowodów na to, że może istnieje pewne ryzyko. Być może powinniśmy być bardziej ostrożni niż wcześniej, ale tylko trochę.