Gen p53 (Polski)

Definicja

p53, znany również jako białko supresorowe nowotworu, to gen kodujący białko występujące w jądrach wszystkich komórek ciała, które pomaga regulować prawidłowy wzrost i namnażanie komórek. Odgrywa również kluczową rolę w hamowaniu nowotworów poprzez hamowanie podziału i wzrostu komórek, których DNA zostało uszkodzone. Ponad połowa wszystkich nowotworów jest spowodowana brakującym lub uszkodzonym genem p53.

Ilustracja związku między DNA a białkiem p53 autorstwa Thomasa Splettstoesse. Źródło: Wikipedia.

Znaczenie

Gen p53 koduje białko, które odgrywa kluczową rolę w naturalnym mechanizmie obronnym organizmu przed raka i w hamowaniu tworzenia się guza. Wszystkie aspekty raka, takie jak agresywność, odpowiedź na leczenie i zdolność do rozprzestrzeniania się na inne miejsca w organizmie, są związane z nieprawidłową funkcją genu p53. W rezultacie p53 jest jednym z najczęściej badanych molekuł w dziedzinie biotechnologii. Pewien pomysł na ich znaczenie może wynikać z faktu, że do 2010 roku p53 zajmowało czołowe miejsce w prawie 50 000 publikacjach wymienionych w PubMed.

Discovery

odkrycie p53 pojawiło się w wyniku badań nad małpim wirusem zwanym małpim wirusem 40 (SV40), o którym wiadomo, że powoduje raka w komórkach myszy. Prace rozpoczęto w latach 70. XX wieku w celu zrozumienia, w jaki sposób wirusy nowotworowe przekształcają normalne komórki w komórki rakowe. istnienie zostało po raz pierwszy zasugerowane w połowie lat 70. przez Petera Tegtmeyera i cześć współpracownicy z State University of New York. Na podstawie niektórych eksperymentów z SV40 Tegtmeyer zespół postawił hipotezę, że białko wirusa może wywoływać zmiany rakotwórcze. Wkrótce potem, w 1976 roku, David Lane wraz z Lionelem Crawfordem z Imperial Cancer Research Fund rozpoczęli badania, aby sprawdzić, czy mogą znaleźć białka podejrzewanych o wywołanie zmian nowotworowych związanych z wirusem. W marcu 1979 r. opublikowali w Nature artykuł, w którym zidentyfikowano nowe białko o masie cząsteczkowej 53 kDa, które wydaje się działać jako regulator niektórych funkcji komórkowych związanych z kontrolą wzrostu. Dwa miesiące później Daniel Linzer i Arnold Levine, pracujący na Uniwersytecie Princeton, opublikowali niezależne obserwacje w Cell na temat białka podobnego do białka Lanea i Crawforda, które miało masę 54 kDa. Do sierpnia 1979 r. Naukowcy z National Cancer Institute i Institut de Researches Science w Journal of Virology opublikowali jeszcze dwie prace, w których odnotowano istnienie innego podobnego białka o masie cząsteczkowej około 55 kDA.
Dalsze eksperymenty przeprowadzone w 1979 Lloyd Old i jego zespół z Memorial Sloan-Kettering Cancer Center w Nowym Jorku ujawnili, że zwierzęta narażone na komórki nowotworowe SV40 kierowały odpowiedź immunologiczną na białko o masie 53 kDA. Wkrótce potem Crawford i jego zespół odkryli, że 9% ludzkiej surowicy od pacjentów z rakiem piersi zawiera przeciwciała skierowane przeciwko białku o tej samej masie. Chociaż naukowcy nie od razu rozpoznali związek między tymi dwoma odkryciami, kilka lat później uznano, że każdy zespół przyglądał się temu samemu białku. W 1983 roku białko zostało nazwane p53, co oznacza jego masę cząsteczkową.
Początkowo zakładano, że p53 jest produktem onkogenu, genu powodującego raka. Jednak pod koniec lat osiemdziesiątych naukowcy zaczęli zdawać sobie sprawę, że p53 był zamiast tego supresorem guza, który często mutował w ludzkim raku. W ciągu następnej dekady naukowcy zaczęli odkrywać więcej informacji na temat funkcji p53. Okazało się, że p53 jest cząsteczką, która była kluczowa dla koordynowania złożonego cyklu komórki w czasach uszkodzenia DNA i innego stresu.
Samo białko p53 jest kontrolowane przez MDM2, inne białko, które wiąże się z p53 i niszczy cząsteczkę, gdy w komórce jest ich zbyt wiele. MDM2 nie jest jednak w stanie zaatakować zmutowanego p53, a więc nie może powstrzymać narastania nieprawidłowo funkcjonujących białek p53, których wzrost uniemożliwia pozostałym zdrowym p53 wykonywanie ich pracy, która jest ważna dla rozwoju guza.
Oprócz tego związek z rakiem, ostatnio odkryto, że p53 ma znacznie szerszą funkcję. Niedawne prace wykazały, że p53 odgrywa ważną rolę w płodności, rozwoju, podziale komórek macierzystych i procesie starzenia kobiet.
Przez wiele lat uważano, że p53 jest unikalnym białkiem. Jednak do 1997 r. Znaleziono dwa inne białka, p63 i p73, które wydają się być spokrewnione. Oba te białka odgrywają ważną rolę w rozwoju skóry, układu nerwowego i reprodukcji samic, aw niektórych sytuacjach mogą również działać jako supresory nowotworów. Ponadto stwierdzono, że gen kodujący p53, TP53, może wytwarzać dziewięć różnych form białka.

Zastosowanie

W przemyśle i środowisku akademickim p53 jest kluczowym celem dla rozwoju terapii przeciwnowotworowej.Do 2015 roku co najmniej 114 firm aktywnie opracowywało leki ukierunkowane na szlak sygnałowy p53. W przypadku p53 podjęto różne podejścia, od zastosowania p53 jako supresora nowotworu po leki aktywujące p53 zaprojektowane w celu przywrócenia funkcji wadliwego p53 w guzach. Prowadzono również prace nad opracowaniem terapii blokującej działanie MDM2 i jego względnego MDMX w celu zwiększenia poziomów p53. Ogólnie pomyślny rozwój terapii był powolny. Po części problem polega na tym, że p53 jest zaangażowany w tak wiele procesów komórkowych. Wzmocnienie jego działania może np. Wywołać niepożądane skutki uboczne. Oprócz terapii opracowywane są techniki badań przesiewowych krwi w celu wykrycia wszelkich strat białka przed pojawieniem się w pełni rozwiniętego guza. Jest to część strategii ratowania p53, aby wyeliminować raka, zanim będzie można go w pełni rozwinąć.