Etykieta: tabletka ISOSORBIDE MONONITRATE ER, przedłużone uwalnianie
Mechanizm działania
Tabletka monoazotanu izosorbidu o przedłużonym uwalnianiu jest doustnym preparat uwalniający ISMN, główny aktywny metabolit diazotanu izosorbidu; większość klinicznej aktywności diazotanu można przypisać monoazotanowi.
Głównym działaniem farmakologicznym ISMN i ogólnie wszystkich azotanów organicznych jest rozluźnienie mięśni gładkich naczyń, powodujące rozszerzenie tętnic obwodowych i żył, zwłaszcza końcowy. Rozszerzanie żył sprzyja obwodowemu gromadzeniu się krwi, zmniejsza powrót żylny do serca, zmniejszając w ten sposób ciśnienie końcoworozkurczowe lewej komory i ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych (obciążenie wstępne). Relaksacja tętnic zmniejsza ogólnoustrojowy opór naczyniowy, skurczowe ciśnienie tętnicze i średnie ciśnienie tętnicze (obciążenie następcze). Dochodzi również do poszerzenia tętnic wieńcowych. Względne znaczenie zmniejszenia obciążenia wstępnego, zmniejszenia obciążenia następczego i rozszerzenia tętnicy wieńcowej pozostaje nieokreślone.
Farmakodynamika
Schematy dawkowania większości leków stosowanych przewlekle są zaprojektowane tak, aby zapewnić stężenia w osoczu, które są stale większe niż minimalnie skuteczna koncentracja. Ta strategia jest nieodpowiednia w przypadku azotanów organicznych. W kilku dobrze kontrolowanych badaniach klinicznych wykorzystano testy wysiłkowe do oceny skuteczności przeciwdławicowej stale dostarczanych azotanów. W większości tych badań substancje czynne były nie do odróżnienia od placebo po 24 godzinach (lub krócej) ciągłej terapii. Próby przezwyciężenia tolerancji przez zwiększanie dawki, nawet do dawek znacznie przekraczających dawki stosowane w ostrym przebiegu, zawsze kończyły się niepowodzeniem. Dopiero po kilkugodzinnej nieobecności azotanów w organizmie przywrócono ich działanie przeciwdławicowe. Tabletki z monoazotanem izosorbidu o przedłużonym uwalnianiu, podczas długotrwałego stosowania przez 42 dni w dawce 120 mg raz na dobę, nadal poprawiały wydolność wysiłkową po 4 godzinach i 12 godzinach po podaniu, ale ich efekty (chociaż lepsze niż placebo) są mniejsze lub równe najlepiej równe efektowi pierwszej dawki 60 mg.
Farmakokinetyka i metabolizm
Po doustnym podaniu ISMN w postaci roztworu lub tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, maksymalne stężenia ISMN w osoczu są osiągnięte w ciągu 30 do 60 minut, przy bezwzględnej biodostępności około 100%. Po podaniu dożylnym ISMN jest rozprowadzany do całkowitej wody w organizmie w ciągu około 9 minut przy objętości dystrybucji około 0,6-0,7 l / kg. Monoazotan izosorbidu wiąże się w około 5% z białkami osocza ludzkiego i jest rozprowadzany do komórek krwi i śliny. Monoazotan izosorbidu jest metabolizowany głównie w wątrobie, ale w przeciwieństwie do doustnego diazotanu izosorbidu nie podlega metabolizmowi pierwszego przejścia. Monoazotan izosorbidu jest usuwany poprzez denitrację do izosorbidu i glukuronidację jako monoazotan, przy czym 96% podanej dawki jest wydalane z moczem w ciągu 5 dni, a tylko około 1% z kałem. W moczu wykryto co najmniej sześć różnych związków, przy czym około 2% dawki jest wydalane w postaci niezmienionego leku, a co najmniej pięć metabolitów. Metabolity nie są aktywne farmakologicznie. Klirens nerkowy stanowi tylko około 4% całkowitego klirensu ustrojowego. Średni okres półtrwania ISMN w osoczu w fazie eliminacji wynosi około 5 godzin.
Oceniano rozmieszczenie ISMN u pacjentów z różnymi stopniami niewydolności nerek, marskością wątroby lub dysfunkcją serca i stwierdzono, że jest ono podobne do obserwowanego u zdrowych osób. Okres półtrwania w fazie eliminacji ISMN nie był wydłużony i nie stwierdzono kumulacji leku u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek po wielokrotnym podaniu doustnym.
Farmakokinetyka i / lub biodostępność tabletek o przedłużonym uwalnianiu monoazotanu izosorbidu została określona. badano zarówno u zdrowych ochotników, jak iu pacjentów po podaniu pojedynczej i wielokrotnej dawki. Dane z tych badań sugerują, że farmakokinetyka ISMN podawanego w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu monoazotanu izosorbidu jest podobna u zdrowych ochotników i pacjentów z dusznicą bolesną. W badaniach z pojedynczą i wielokrotną dawką farmakokinetyka ISMN była proporcjonalna do dawki w zakresie od 30 mg do 240 mg.
W badaniu z wielokrotnymi dawkami wpływ wieku na profil farmakokinetyczny monoazotanu izosorbidu wydłużył się. tabletki uwalniające 60 mg i 120 mg (2 x 60 mg) oceniano u pacjentów w wieku ≥ 45 lat. Wyniki tego badania wskazują, że nie ma istotnych różnic w żadnej ze zmiennych farmakokinetycznych ISMN między osobami w podeszłym wieku (≥65 lat) i młodszymi (45 – 64 lata) dla dawki 60 mg monoazotanu izosorbidu o przedłużonym uwalnianiu. Podawanie monoazotanu izosorbidu o przedłużonym uwalnianiu 120 mg (2 tabletki 60 mg co 24 godziny przez 7 dni) powodowało proporcjonalne do dawki zwiększenie Cmax i AUC, bez zmian w Tmax lub końcowym okresie półtrwania.Starsza grupa (65-74 lata) wykazała o 30% niższy pozorny klirens po podaniu doustnym (Cl / F) po podaniu wyższej dawki, tj. 120 mg, w porównaniu z młodszą grupą (45-64 lata); Cl / F nie różnił się między dwiema grupami po schemacie 60 mg. Podczas gdy Cl / F był niezależny od dawki w młodszej grupie, starsza grupa wykazywała nieco niższe Cl / F po schemacie 120 mg w porównaniu do schematu 60 mg. Różnice między dwiema grupami wiekowymi nie były jednak istotne statystycznie. W tym samym badaniu kobiety wykazywały nieznaczne (15%) zmniejszenie klirensu po zwiększeniu dawki. Kobiety wykazywały wyższe wartości AUC i Cmax w porównaniu z mężczyznami, ale różnice te wynikały z różnic w masie ciała między dwiema grupami. Kiedy dane były analizowane przy użyciu wieku jako zmiennej, wyniki wskazywały, że nie było istotnych różnic w żadnej ze zmiennych farmakokinetycznych ISMN między osobami starszymi (≥65 lat) i młodszymi (45-64 lata). Wyniki tego badania należy jednak traktować ostrożnie ze względu na małą liczbę osób w każdej podgrupie wiekowej, a co za tym idzie brak wystarczającej mocy statystycznej.
W poniższej tabeli podsumowano kluczowe parametry farmakokinetyczne ISMN po pojedyncza i wielokrotna dawka ISMN w postaci roztworu doustnego lub tabletki monoazotanu izosorbidu o przedłużonym uwalnianiu:
Wpływ pokarmu
Wpływ pokarmu na biodostępność ISMN po podaniu pojedynczej dawki podawanie tabletek 60 mg monoazotanu izosorbidu o przedłużonym uwalnianiu oceniano w trzech różnych badaniach obejmujących „lekkie” śniadanie lub wysokokaloryczne, wysokotłuszczowe śniadanie. Wyniki tych badań wskazują, że jednoczesne przyjmowanie pokarmu może zmniejszyć szybkość (wzrost Tmax), ale nie stopień (AUC) wchłaniania ISMN.
Badania kliniczne
Kontrolowane badania z izosorbidem tabletki o przedłużonym uwalnianiu monoazotanu wykazały działanie przeciwdławicowe po ostrym i przewlekłym dawkowaniu. Podawanie tabletek monoazotanu izosorbidu o przedłużonym uwalnianiu raz dziennie, przyjmowanych wcześnie rano po powstaniu, zapewniało co najmniej 12 godzin działania przeciwdławicowego.
W równoległym badaniu kontrolowanym placebo 30, 60, 120 i 240 Tabletki monoazotanu izosorbidu w mg o przedłużonym uwalnianiu podawano raz dziennie przez okres do 6 tygodni. Przed randomizacją wszyscy pacjenci przeszli od 1 do 3 tygodni z pojedynczą ślepą próbą placebo w celu wykazania reaktywności azotanów i całkowitej powtarzalności czasu na bieżni wysiłkowej. Testy wysiłkowe z zastosowaniem protokołu Brucea przeprowadzono przed i 4 i 12 godzin po porannej dawce w dniach 1, 7, 14, 28 i 42 okresu podwójnie ślepej próby. Tabletki 30 i 60 mg monoazotanu izosorbidu o przedłużonym uwalnianiu (tylko dawki oceniane z ostrą oceną) wykazały znaczący wzrost całkowitego czasu pracy na bieżni w stosunku do wartości początkowej w porównaniu z placebo po 4 i 12 godzinach od podania pierwszej dawki. W 42. dniu, dawki 120 i 240 mg tabletek o przedłużonym uwalnianiu monoazotanu izosorbidu wykazały znaczące wydłużenie całkowitego czasu pracy na bieżni po 4 i 12 godzinach po podaniu, ale do 42. dnia dawki 30 i 60 mg nie różniły się już od placebo. . Podczas długotrwałego stosowania nie obserwowano odbicia w żadnej grupie leczonej monoazotanem izosorbidu o przedłużonym uwalnianiu.
Zbiorcze dane z dwóch innych badań, w których porównano tabletki o przedłużonym uwalnianiu monoazotanu izosorbidu 60 mg raz na dobę, ISDN 30 mg QID i placebo QID u pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową przy użyciu randomizowanego, podwójnie zaślepionego, trójdrożnego schematu krzyżowego, wykazano statystycznie istotne zwiększenie czasu tolerancji wysiłku dla tabletek o przedłużonym uwalnianiu monoazotanu izosorbidu w porównaniu z placebo w godzinach 4, 8 i godzina 4. Wzrost tolerancji wysiłku w dniu 14, chociaż statystycznie istotny w porównaniu z placebo, był o połowę mniejszy niż w pierwszym dniu badania.