Dziewczynka ze stwardnieniem kości i złamaniem

OPIS PRZYPADKU

Wcześniej sprawna i zdrowa 5-letnia dziewczynka zgłosiła się na oddział ratunkowy z bólem prawego biodra i utykaniem po niewielkim upadku ze sprzętu zabawowego. Badanie rentgenowskie potwierdziło złamanie kości udowej oraz stwardnienie rozlane w obrębie kości krzyżowej, miednicy i obustronnych bliższych kości udowych (ryc. 1). W rezonansie magnetycznym stwierdzono łagodne zwężenie przewodów słuchowych, wzrokowych i otworu wielkiego bez ucisku nerwu. Skan DEXA (absorpcjometria rentgenowska z podwójną energią) wykazał znacznie zwiększoną gęstość kości, z wynikiem z +14 dopasowanym do wieku całego ciała. Aspirat szpiku kostnego był prawidłowy. Pacjentka nie miała innej znaczącej historii medycznej i nie brała regularnie żadnych leków. W rodzinie nie było żadnej godnej uwagi historii, ale jej matka ma również zwiększoną gęstość mineralną kości.

RTG biodra.

DYSKUSJA

Kość to dynamiczna tkanka podlegająca ciągłej przemianie lub przebudowie. Składa się z wyspecjalizowanych komórek kostnych, zmineralizowanej i niezmineralizowanej macierzy tkanki łącznej oraz przestrzeni, w tym jamy szpiku kostnego, kanałów naczyniowych, kanalików i luk zawierających osteocyty. Dwa główne typy komórek kostnych to osteoblasty i osteoklasty (1).

Osteoblasty pochodzą z multipotencjalnych mezenchymalnych komórek macierzystych i są odpowiedzialne za tworzenie kości. Osteoklasty to komórki wielojądrowe pochodzące z prekursorów jednojądrzastych w linii mieloidalnej komórek hematopoetycznych. Aktywator receptora liganda czynnika jądrowego κ B (RANKL) i czynnika stymulującego tworzenie kolonii makrofagów (M-CSF) są niezbędne dla rozwoju, funkcjonowania i przeżycia osteoklastów (1). W pełni zróżnicowane osteoklasty rozpuszczają minerały kości i degradują macierz kostną poprzez zakwaszenie i trawienie proteolityczne (1, 2). Gęstość kości zależy od względnej funkcji osteoblastów i osteoklastów (1–3). Wysokie lub niskie wskaźniki przebudowy z zachwianiem równowagi między resorpcją a tworzeniem mogą być związane ze zmniejszeniem lub zwiększeniem masy kostnej.

PRZYCZYNY ROZPROSZONYCH ZMIERZEŃ STWARDZIOWYCH KOŚCI

Przebudowa zaburzenia równowagi z powodu niepowodzenia proces resorpcji może skutkować gęstymi (stwardnieniem) kości. Zgłoszono kilka przyczyn rozlanych, stwardniałych zmian kostnych. Należą do nich stany hematologiczne (anemia sierpowata), nowotwory złośliwe (białaczka, choroby mieloproliferacyjne, przerzutowe choroby kości), zatrucia chemiczne (fluor, ołów) oraz stany wrodzone (osteopetroza, pyknodysostoza) (4).

MOST PRAWDOPODOBNA DIAGNOZA

Choroby hematologiczne i nowotwory złośliwe wykluczono na podstawie wyników klinicznych, hematologicznych i radiologicznych. Nie było oczywistej historii wskazującej na zatrucie chemiczne, a stężenie ołowiu we krwi było niewykrywalne. Obecność podwyższonej frakcji CK-BB odróżnia osteopetrozę od innych stwardniających zaburzeń kości (5). Objawy we wczesnym dzieciństwie, złamanie ze stwardnieniem i zwężenie przewodu słuchowego silnie sugerują rozpoznanie pośredniej postaci osteopetrozy. Jednak dokładne rozróżnienie między osteopetrozą autosomalną dominującą (AD) o pośrednim i późnym początku (choroba Albersa-Schönberga) nie jest możliwe. Chociaż nie przeprowadzono badań genetycznych, zmiany biochemiczne związane ze zwiększoną LD i AST wysoce sugerują obecność mutacji 7 (CLCN7) 8 wrażliwej na napięcie (5) w kanale chlorkowym.

OSTEOPETROSIS

Osteopetroza jest rzadką niejednorodną klinicznie i genetycznie grupą chorób dziedzicznych charakteryzujących się wyraźnym wzrostem gęstości kości. Znana jest również jako „choroba marmurkowa kości” lub choroba Albersa-Schönberga od nazwiska niemieckiego radiologa, który jako pierwszy opisał stan i wyniki radiologiczne w 1904 roku (2–4).

Choroba ta jest spowodowana wadliwym różnicowaniem lub funkcji osteoklastów. Szereg mutacji zidentyfikowano jako przyczynę osteopetrozy u ludzi.Wiele form osteopetrozy bogatej w osteoklasty jest spowodowanych mutacjami w genach wyrażających białka biorące udział w procesie zakwaszania i resorpcji kości (2). Główne geny to specyficzna dla osteoklastów podjednostka pompy protonowej, limfocyty T, regulator odporności 1, ATPaza, transport H +, lizosomalna podjednostka V0 A3 (TCIRG1) (koduje podjednostkę a3 wakuolarnej ATPazy), CLCN7 (koduje chlorek specyficzny dla osteoklastów kanał) i anhydrazę węglanową II (CA2) (1–3). Rzadkie formy ubogie w osteoklasty opisano u pacjentów z mutacjami genu członka 11 nadrodziny czynnika martwicy nowotworu (TNFSF11, znanego również jako RANKL) (2). Osteopetroza może być dziedziczona w AD, autosomalnie recesywnym (AR) lub recesywnym sprzężonym z chromosomem X (XR) (2).

Częstość występowania choroby szacuje się na około 1: 100 000–1 : 500 000 (4). Niektóre postacie występują częściej niż inne, aw Kostaryce odnotowano wysoką częstość występowania postaci ANN (3,4: 100 000) (2, 3).

Obraz kliniczny osteopetrozy jest bardzo zmienny, od bezobjawowe lub śmiertelne w okresie niemowlęcym. Ze względu na wiek i cechy kliniczne wyróżnia się 3 główne typy: AR infantylny lub „złośliwy”, AR pośredni i AD dorosły (2, 4) W literaturze opisano kilka innych rzadkich postaci osteopetrozy (2, 4).

Dziecięca osteopetroza jest rzadkim, zagrażającym życiu stanem. Pacjenci obecni w pierwszych miesiącach życia ze złamaniami, zapaleniem kości i szpiku, makrocefalią, zgrubieniem czołowym, niskim wzrostem (z powodu upośledzonego wzrostu kości podłużnej) i nosa duszność z powodu wad rozwojowych wyrostka sutkowatego i zatok przynosowych (4) .Twardnienie kości powoduje zwężenie jamy szpiku i niewydolność szpiku kostnego z następującą zagrażającą życiu pancytopenią i powiększeniem wątroby i śledziony z powodu hematopoezy pozaszpikowej (2, 4). Opóźnione uzębienie i ucisk nerwu czaszkowego może również wystąpić (4). Pacjenci są narażeni na ryzyko wystąpienia hipokalcemii i wtórnej nadczynności przytarczyc (2).

Pacjenci z pośrednią osteopetrozą często nie mają objawów po urodzeniu, a niewydolność szpiku kostnego występuje rzadko. T Może objawiać się w dzieciństwie częstymi złamaniami, zapaleniem kości i szpiku, łagodną do umiarkowanej niedokrwistością, wadami wyrzynania zębów i sporadycznymi uciskami nerwu wzrokowego (2, 4).

Pacjenci z postacią osteopetrozy u dorosłych często późna adolescencja lub dorosłość z powikłaniami ograniczającymi się głównie do układu kostnego. Obraz kliniczny może być bardzo zmienny ze względu na zmniejszoną penetrację fenotypu AD (6). Ich funkcja szpiku kostnego zwykle nie jest upośledzona. Mogą prezentować wyniki radiologiczne, takie jak wygląd „kości w kości” i ogniskowe stwardnienie podstawy czaszki, miednicy i płytek końcowych kręgów – kręgi „kanapkowe” i kręgosłup „rugger-jersey” (2, 4, 6, 7). Opisano dwa różne typy osteopetrozy w AZS, typ I i typ II, na podstawie cech klinicznych, biochemicznych i radiologicznych (4).

Rozpoznanie osteopetrozy opiera się głównie na wynikach klinicznych i radiologicznych W przypadku braku typowych wyników radiologicznych w celu potwierdzenia rozpoznania niektórych podtypów (np. AD typu II) (2, 8) można zastosować podwyższony poziom izoenzymu CK-BB w surowicy i kwaśną fosfatazę oporną na winian (TRAP). wzrost TRAP i CK-BB nie został jeszcze potwierdzony. Postuluje się, że enzymy te są uwalniane z osteoklastów w osteopetrozie. Może to jednak być spowodowane zwiększeniem rozmiaru i liczby osteoklastów (w osteopetrozie typu II) lub nadekspresją przez osteoklast w odpowiedzi na ubytek kości resorpcja lub pochodzi z innych tkanek dotkniętych podstawowymi mutacjami genów (5, 8). Zgłaszano również podwyższone LD i AST w surowicy, zwłaszcza w obecności mutacji CLCN7 (5). Przydatność innych markerów obrotu kostnego, takich jak C-telopeptyd i N-końcowy propeptyd prokolagenu typu 1, w diagnostyce osteopetrozy nie została jeszcze potwierdzona.

Wiek początku choroby, wzór dziedziczenia i obecność powiązanych cech może być pomocna w identyfikacji podtypu osteopetrozy. U większości pacjentów do potwierdzenia diagnozy i podtypu można zastosować testy genetyczne. Identyfikacja podtypu jest ważna w postępowaniu i poradnictwie genetycznym, ponieważ podtypy różnią się rokowaniem (2).

Obecnie nie ma ostatecznego leczenia osteopetrozy. Postępowanie ma głównie charakter wspomagający i zależy od rodzaju choroby (2). Rokowanie jest złe w przypadku postaci dziecięcej, w przeciwieństwie do postaci osteopetrozy pośredniej i dorosłych z AD. Przeszczepianie hemopoeitycznych komórek macierzystych, interferon γ oraz kalcytriol i steroidy były stosowane tylko w wybranych postaciach autosomalnej recesywnej osteopetrozy dziecięcej (2, 9). Jednak w przypadku innych postaci choroby może być wymagany multidyscyplinarny nadzór i leczenie objawowe złamań, zapalenia stawów i problemów stomatologicznych.

RÓŻNICA MIĘDZY WYNIKAMI CK-MB

CK jest dimerycznym enzymem cytozolowym składającym się z 2 podjednostek (B i M), który katalizuje odwracalną fosforylację kreatyny przez ATP. Istnieją 3 główne izoenzymy CK: CK-MM, CK-MB i CK-BB, z charakterystyczną dystrybucją w różnych tkankach. CK-MM występuje głównie w mięśniach szkieletowych i mięśniu sercowym; CK-MB znajduje się głównie w mięśniu sercowym (około 20%) i bardzo mały procent w mięśniach szkieletowych. Główną dystrybucją tkankową CK-BB jest mózg i mięśnie gładkie, ale jest ona również obecna w komórkach neuronalnych, siatkówce, nerkach i kości. U zdrowej osoby aktywność CK w surowicy jest spowodowana prawie wyłącznie CK-MM z niewielką ilością CK-MB.

Istnieje kilka metod analitycznych służących do identyfikacji i kwantyfikacji izoenzymów CK. Elektroforeza oddziela wszystkie formy izoenzymów CK. Izoenzym CK-BB migruje w kierunku anody przy pH 8,6, w przeciwieństwie do CK-MM, który pozostaje katodowy do punktu aplikacji (rys. 2). Pomiar CK-MB można przeprowadzić techniką immunoinhibicji („aktywność”) lub metodą immunochemiczną z użyciem przeciwciał monoklonalnych („bezpośrednie” lub „masowe”) (10).

Wzór elektroforezy izoenzymu CK.

Technika immunoinhibicji mierzy aktywność katalityczną podjednostki B za pomocą przeciwciała w celu zahamowania aktywności CK-M. Technika ta zakłada, że izoenzym CK-BB jest nieobecny w normalnej surowicy, a mierzona aktywność CK-B pochodzi z izoenzymu CK-MB. Ponadto, ponieważ podjednostka CK-B stanowi tylko jedną połowę aktywności CK-MB, otrzymany wynik mnoży się przez 2, aby uzyskać całkowitą aktywność „MB”.

U pacjentów z osteopetrozą ilość CK-BB w surowicy nie jest już pomijana igłowe. W przeciwieństwie do tego pomiaru aktywności, test masy rozpoznaje tylko dimer MB, ponieważ ani CK-MM, ani CK-BB nie reagują z obydwoma przeciwciałami (10).

U tego pacjenta aktywność CK-MB była mierzona za pomocą technikę immunoinhibicji (odczynniki diagnostyczne SENTINEL na analizatorze Beckman Coulter DxC). W przypadku zwiększonej CK-BB związanej z osteopetrozą technika ta dała fałszywie wysoką aktywność CK-MB. Można temu zaradzić, stosując metodę immunochemiczną do pomiaru stężenia CK-MB lub elektroforezy izoenzymu CK.

7 Niestandardowe skróty

• AST

  aminotransferaza asparaginianowa

• LD

  dehydrogenaza mleczanowa

• ACP

  kwaśna fosfataza

• CK

  kinaza kreatynowa

• RANKL

  aktywator receptora liganda czynnika jądrowego κ B

• M-CSF

  Czynnik stymulujący tworzenie kolonii makrofagów

• AD

  autosomalny dominujący

• AR

  autosomalny recesywny

• XR

  X-sprzężony recesywny

• TRAP

  winianoporny kwas fosfataza.

8 ludzkich genów

• CLCN7

  kanał chlorkowy , wrażliwe na napięcie 7

• TCIRG 1

  Komórka T, regulator odporności 1, ATPaza, transport H +, lizosomalna podjednostka V0 A3

• CA2

  anhydraza węglanowa II

• TNFSF11

  członek nadrodziny czynnika martwicy nowotworu 11 (znany również jako RANKL ).

Podziękowania

Dziękujemy Jennifer Burns, Senior Hospital Scientist, Department of Clinical Biochemistry, Royal Prince Alfred Hospital, Camperdown, NSW, Australia, za zapewnienie nas z obrazem żelu do elektroforezy izoenzymu CK.