Co to jest polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) i jak wpływa na terapię lekową?

W 2003 roku ukończono projekt ludzkiego genomu i wykonano mapowanie całego ludzkiego DNA ogólnodostępne.1 W rezultacie National Institute of Healths National Institute of Human Genome Research Institute (NIH) podzielił swoją wizję badań na ludziach w celu poprawy zdrowia.2 W ramach tej wizji celem było wykorzystanie podejść opartych na genomie do przewidywanie reakcji na lek.2 Motywacją stojącą za tym konkretnym celem są różnice genetyczne, które istnieją między osobnikami. Niektóre z odmian genetycznych są subtelne iw dużej mierze neutralne w swoich przejawach. Jednak niektóre odchylenia genetyczne można zaobserwować, gdy astymulant pochodzący ze środowiska (np. lek ) i wywołuje przesadną reakcję lub odchylenie od normy Jeden z najczęściej występujących polimorfizmów genetycznych (wariacji) opisanych w literaturze i obecnie rozpoznawany w praktyką są polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNP; często wymawiane jako „Snips”). Te polimorfizmy mogą bezpośrednio wpływać na odpowiedź pacjenta na terapię lekową. W ludzkim genomie znajduje się ponad 1 milion SNP, które występują z częstotliwością 1% lub większą w populacji ogólnej.3

Co to jest SNP i jak to działa skutkuje zmianami w odpowiedzi na lek?
Aby SNP miało sens, ważne jest, aby klinicyści rozumieli podstawową sekwencję DNA. Przypominamy, że DNA to dosłownie długa lista nukleotydów ułożonych w określonej kolejności.4. nukleotydy tworzące sekwencję DNA obejmują puryny (adeninę (A), guaninę (G)) i pirymidyny (cytozynę (C), tyminę (T)) i są sparowane ze sobą w obrębie podwójnej helisy, tak że G jest sparowany z C i A łączy się z T poprzez wiązanie wodorowe. Te pary zasad również tworzą kodony, które składają się z serii 3 pojedynczych nukleotydów. Kombinacja tych 3 sekwencji nukleotydowych jest ważna dla wielu funkcji. Jedną z funkcji jest wpływanie na aktywność innych białek regulatorowych, takich jak te zaangażowany w th Proces transkrypcji i translacji genu dla białka. Inną powszechną funkcją jest określenie, który aminokwas należy umieścić jako następny w sekwencji podczas procesu tworzenia nowego białka (takiego jak enzym lub transporter). Aby białka mogły powstać i funkcjonować prawidłowo, w procesie translacji genów musi zostać zestawiona odpowiednia sekwencja aminokwasów, dlatego na wszystkie te funkcje komórkowe wpływa sekwencja poszczególnych nukleotydów w DNA. Gdyby którykolwiek z poszczególnych nukleotydów został zastąpiony innym nukleotydem, zdolność genów do transkrypcji z DNA lub białek funkcjonalnych do produkcji podczas translacji genów mogłaby być znacznie osłabiona. Ta zmiana w pojedynczym nukleotydzie to SNP.3

Lokalizacja SNP wpływa na ekspresję lub „fenotyp” obserwowany u pacjenta. SNP w regionie kodującym DNA (cSNP) może, ale nie musi, skutkować podstawieniami aminokwasów w tworzonym białku. Jeśli nastąpi podstawienie anaminokwasów, powstałe białko może mieć inny kształt lub strukturę trzeciorzędową, a tym samym znacząco wpływać na zdolność tego białka do wywierania efektu biologicznego. Jeśli SNP występuje w regionie promotora lub raka DNA, regulacja genów może być zmieniona, zmiana ilości wytwarzanego białka i / lub jego oczekiwanego efektu biologicznego. Pharmacology Weekly opublikował kilka biuletynów opisujących przykłady SNP, które mogą wpływać na odpowiedź na lek obserwowaną w praktyce klinicznej.5-8 Niestety, SNP może wystąpić w przypadku wielu białek zaangażowanych w transport leku , metabolizm i receptory, które ostatecznie wpływają zarówno na właściwości farmakokinetyczne, jak i farmakodynamiczne wielu leków.

1. National Institutes of Health. National Human Genome Research Institute. Ostatni dostęp: 30.05.2009.
2. Collins FS, Green ED, Guttmacher AE et al. A vision for the future of genomics research. Nature 2003; 422: 835-47.
3. Sachidanandam R, Weissman D, Schmidt SC i in. Mapa zmienności sekwencji ludzkiego genomu zawierająca 1,42 miliona polimorfizmów pojedynczego nukleotydu. Naturę 2001; 409: 928-33.
4. Lieberman M, Marks AD. Rozdział 12. Struktura kwasów nukleinowych. W: Mark „sBasic Medical Biochemistry. A Clinical Approach. 3. wyd. Lieberman M, Marks AD eds. Wolters Kluwer-Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, PA. 2009: 199-215 .
5. Busti AJ, Herrington J, Lehew DS, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. czy w ogóle?
6. Busti AJ, Margolis DM, Lehew DS, NuzumDS, Daves BJ, McKeever GC. W jaki sposób genetyka pacjenta predysponuje do wywoływania reakcji nadwrażliwości na abakawir (Ziagen®), która zapobiega przyszłemu użyciu lek na zakażenie wirusem HIV?
7. Busti AJ, Herrington J, Murillo JR, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. W jaki sposób polimorfizmy dogenetyczne UGT1A1 * 28 zwiększają ryzyko neutropenii zagrażającej życiu podczas przyjmowania irinotekanu (Camptosar)?
8. Busti AJ, Lehew DS, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. W jaki sposób doustne środki antykoncepcyjne (tabletki antykoncepcyjne) zwiększają ryzyko zakrzepów lub żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (DVT i zatorowość płucna) u pacjentów z polimorfizmem genetycznym, czynnikiem V Leiden?