Cardura (Polski)
FARMAKOLOGIA KLINICZNA
Mechanizm działania
Łagodny przerost gruczołu krokowego (BPH)
Objawy związane z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH), takie jak częste oddawanie moczu, nokturia, słaby strumień, wahanie i niepełne opróżnianie, są związane z dwoma składnikami: anatomiczną (statyczną) i funkcjonalną (dynamiczną) . Składnik statyczny jest związany ze wzrostem wielkości gruczołu krokowego, częściowo spowodowanym proliferacją komórek mięśni gładkich w zrębie stercza. Jednak nasilenie objawów BPH i stopień niedrożności cewki moczowej nie korelują dobrze z wielkością prostaty. Dynamiczna składowa BPH jest związana ze wzrostem napięcia mięśni gładkich w prostacie i szyi pęcherza. Stopień napięcia w tym obszarze jest zależny od receptora alfa1-adrenergicznego, który występuje w dużej gęstości w zrębie prostaty, torebce gruczołu krokowego i szyi pęcherza. Blokada receptora alfa1 zmniejsza opór cewki moczowej i może złagodzić niedrożność i objawy BPH oraz poprawić przepływ moczu.
Nadciśnienie tętnicze
Mechanizm działania leku CARDURA polega na selektywnej blokadzie podtypu alfa1 (postjunkcyjnego) adrenergicznego receptory. Badania przeprowadzone na zdrowych ludziach wykazały, że doksazosyna kompetycyjnie antagonizuje działanie presyjne fenylefryny (agonista analpha1) i skurczowe działanie presyjne noradrenaliny. Doksazosyna i prazosyna mają podobne zdolności do antagonizowania fenylefryny. Przeciwnadciśnieniowe działanie preparatu CARDURA wynika ze zmniejszenia ogólnoustrojowego oporu naczyniowego. Macierzysty związek doksazosyna jest głównie odpowiedzialny za działanie przeciwnadciśnieniowe. Niskie stężenia w osoczu znanych aktywnych i nieaktywnych metabolitów doksazosyny (związki 2-piperazynylowe, 6 „i 7″ -hydroksy i 6-i7-O-demetylowe) w porównaniu z lekiem macierzystym wskazują, że udział nawet najsilniejszego związku (6 ” -hydroksy) na przeciwnadciśnieniowe działanie doksazosyny u ludzi jest prawdopodobnie niewielkie. 6 „-i 7” -hydroksymetabolity wykazały właściwości przeciwutleniające w stężeniu 5 μM, in vitro.
Farmakodynamika
Łagodny przerost gruczołu krokowego (BPH)
Podawanie pacjentów leczonych CARDURA z objawowym BPH skutkowało statystycznie istotną poprawą maksymalnego przepływu moczu.
Wpływ na pacjentów z prawidłowym ciśnieniem u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH)
Chociaż blokada receptorów alfa1-adrenergicznych również obniża ciśnienie krwi u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i zwiększoną opornością naczyń obwodowych, leczenie CARDURA mężczyzn z prawidłowym ciśnieniem tętniczym z BPH nie przyniosło klinicznie istotnego działania obniżającego ciśnienie krwi (tabl. e 4). Odsetek pacjentów z prawidłowym ciśnieniem tętniczym, ze skurczowym ciśnieniem krwi w pozycji siedzącej poniżej 90 mm Hg i / lub rozkurczowym ciśnieniem krwi poniżej 60 mm Hg w dowolnym momencie leczenia produktem CARDURA 1–8 mg raz na dobę, wynosił 6,7% w przypadku doksazosyny i nieznacznie różnił się (statystycznie) w porównaniu z placebo (5%).
Nadciśnienie
Podanie preparatu CARDURA powoduje zmniejszenie wewnątrzustrojowego oporu naczyniowego. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym występuje niewielka zmiana rzutu serca. Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego zwykle występuje w ciągu 2-6 godzin po podaniu i wiąże się z niewielkim wzrostem częstości akcji serca w pozycji stojącej. Podobnie jak inne leki blokujące receptory alfa1-adrenergiczne, doksazosyna ma większy wpływ na ciśnienie krwi i tętno w pozycji stojącej.
Farmakokinetyka
Wchłanianie
Po doustnym podaniu dawki terapeutyczne, maksymalne stężenie preparatu CARDURA w osoczu występuje po około 2–3 godzinach. Biodostępność wynosi około 65%, co odzwierciedla efekt pierwszego przejścia doksazosyny przez wątrobę. Wpływ pokarmu na farmakokinetykę preparatu CARDURA oceniano w badaniu krzyżowym z udziałem dwunastu pacjentów z nadciśnieniem. Zmniejszenie średniego maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) o 18% i 12% w obszarze pod krzywą stężenia w czasie (AUC) wystąpiło, gdy produkt CARDURA podawano z pokarmem. Żadna z tych różnic nie jest istotna klinicznie.
W badaniu skrzyżowanym z udziałem 24 osób z prawidłowym ciśnieniem tętniczym wykazano, że farmakokinetyka i bezpieczeństwo doksazosyny były podobne w przypadku schematów dawkowania rano i wieczorem. Jednak wartość AUC po podaniu porannym była o 11% mniejsza niż po podaniu wieczorem, a czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia po podaniu dawki następował znacznie później niż po podaniu porannym (5,6 vs. 3,5 godziny).
Dystrybucja
Przy stężeniach w osoczu osiąganych przez dawki terapeutyczne, około 98% krążącego leku wiąże się z białkami osocza.
Metabolizm
CARDURA jest intensywnie metabolizowana w wątrobie, głównie przez O-demetylację jądra chinazoliny lub hydroksylację ugrupowania benzodioksanu. Badania in vitro sugerują, że główna droga eliminacji zachodzi przez CYP 3A4; jednakże szlaki metaboliczne CYP 2D6 i CYP 2C9 są również zaangażowane w mniejszym stopniu.Chociaż zidentyfikowano kilka aktywnych metabolitów doksazosyny, farmakokinetyka tych metabolitów nie została scharakteryzowana.
Wydalanie
Osoczowa eliminacja doksazosyny jest dwufazowa, a jej okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 22 godzin. . Badania stanu stacjonarnego u pacjentów z nadciśnieniem, którym podawano doksazosynę w dawkach od 2 do 16 mg raz na dobę, wykazały liniową kinetykę i proporcjonalność do dawki. W dwóch badaniach, po podaniu doustnym 2 mg raz na dobę, średnie współczynniki kumulacji (AUC w stanie stacjonarnym do AUC pierwszej dawki) wynosiły 1,2 i 1,7. Recykling jelitowo-wątrobowy jest sugerowany przez wtórne maksymalne stężenie doksazosyny w osoczu.
W badaniu dwóch osób, którym dwukrotnie podawano znakowaną radioaktywnie doksazosynę doustnie i 1 mg dożylnie w dwóch różnych przypadkach, około 63% dawki zostało wydalone z kałem i 9% dawek wykryto w moczu. Średnio tylko 4,8% dawki było wydalane w postaci niezmienionego leku z kałem i tylko ślad całkowitej radioaktywności w moczu został przypisany niezmienionemu lekowi.
Specyficzne populacje
Geriatryczny
Farmakokinetyka preparatu CARDURA u osób młodych (< 65 lat) i starszych (≥ 65 lat) była podobna pod względem wartości okresu półtrwania w osoczu i klirensu po podaniu doustnym.
Zaburzenia czynności nerek
Badania farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie wykazały żadnych istotnych zmian w porównaniu z młodszymi pacjentami z prawidłową czynnością nerek.
Zaburzenia czynności wątroby
Podanie pojedynczej dawki 2 mg pacjentom z marskością wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) spowodowało 40% wzrost narażenia na doksazosynę Wpływ umiarkowanych (klasa B w skali Child-Pugh) lub ciężkich (klasa C w skali Child-Pugh) zaburzeń czynności wątroby na temat farmakokinetyki doksazosyny nie są znane.
Interakcje lekowe
Istnieją ograniczone dane na temat skutków leków o wpływie na metabolizm doksazosyny (np. cymetydyny) w wątrobie.
Cymetydyna: U zdrowych ochotników podanie pojedynczej dawki 1 mg doksazosyny pierwszego dnia czterodniowego schematu doustnego cymetydyny (400 mg dwa razy dziennie) powodowało 10% zwiększenie średniego AUC doksazosyny oraz nieznaczne, ale nieistotne zwiększenie średniego Cmax i średniego okresu półtrwania doksazosyny.
Dane in vitro w ludzkim osoczu wskazują, że CARDURA nie ma wpływu na białko wiązanie digoksyny, warfaryny, fenytoiny lub indometacyny.
Toksykologia i farmakologia zwierząt
Zwiększoną częstość występowania martwicy lub zwłóknienia mięśnia sercowego obserwowano w badaniach długoterminowych (6-12 miesięcy) szczury i myszy (ekspozycja 8-krotna ekspozycja na AUC u ludzi u szczurów i nieco równoważna ekspozycji na Cmax u myszy u ludzi). Nie zaobserwowano wyników przy niższych dawkach. U psów nie obserwowano kardiotoksyczności po 12 miesiącach podawania doustnego dawek, które powodowały maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) 14-krotnie większe niż Cmax u ludzi otrzymujących dawkę terapeutyczną 12 mg / dobę lub u szczurów Wistar przy ekspozycji Cmax 15-krotnie większej od Cmax u ludzi. Nie ma dowodów na to, że podobne zmiany występują u ludzi.
Badania kliniczne
Łagodny przerost gruczołu krokowego (BPH)
Skuteczność preparatu CARDURA oceniano szczegółowo u ponad 900 pacjentów z BPH w podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach. Leczenie CARDURA było lepsze niż placebo w poprawie objawów u pacjentów i szybkości przepływu moczu. Znaczącą ulgę po zastosowaniu CARDURA zaobserwowano już po tygodniu leczenia, przy czym pacjenci leczeni CARDURA (N = 173) wykazywali znaczący (p < 0,01) wzrost maksymalnego natężenia przepływu o 0,8 ml / s w porównaniu ze spadkiem o 0,5 ml / s w grupie placebo (N = 41). W badaniach długoterminowych poprawa utrzymywała się do 2 lat leczenia. U 66–71% pacjentów poprawę powyżej wartości wyjściowej zaobserwowano zarówno w zakresie objawów, jak i maksymalnego przepływu moczu.
W trzech badaniach kontrolowanych placebo trwających 14-16 tygodni, objawy obturacyjne (wahanie, słaby strumień moczu, niepełne opróżnianie pęcherza) i objawy podrażnienia (oddawanie moczu w nocy, częste parcia w ciągu dnia, parcie na mocz, pieczenie) BPH oceniano na każdej wizycie za pomocą kwestionariuszy objawów ocenianych przez pacjenta. Uciążliwość objawów mierzono za pomocą zmodyfikowanego kwestionariusza Boyarskyego. Nasilenie / częstotliwość objawów oceniano za pomocą zmodyfikowanego kwestionariusza Boyarskyego lub kwestionariusza opartego na AUA. Oceny przepływomierza wykonywano w momentach maksymalnego (2-6 godzin po podaniu) i / lub minimalnego (24 godziny po podaniu) stężenia CARDURA w osoczu.
Wyniki trzech badań kontrolowanych placebo (N = 609), wykazujących znaczącą skuteczność doksazosyny w dawce 4 mg i 8 mg, podsumowano w Tabeli 3. We wszystkich trzech badaniach CARDURA wykazała statystycznie złagodzenie objawów obturacyjnych i drażniących w porównaniu z placebo. Statystycznie istotną poprawę wskaźnika przepływu maksymalnego o 2,3–3,3 ml / s zaobserwowano w badaniu 1 i 2 w przypadku CARDURA w porównaniu z 0,1–0,7 ml / s w przypadku placebo.
Tabela 3
W jednym badaniu z ustaloną dawką (Badanie 2) terapia CARDURA (4 do 8 mg, raz dziennie) spowodowała znaczącą i trwałą poprawę maksymalnego przepływu moczu 2,3–3,3 ml / s (Tabela 3) w porównaniu z placebo (0,1 ml / s). W tym badaniu, jedynym badaniu, w którym dokonywano cotygodniowych ocen, po tygodniu zaobserwowano znaczącą poprawę po zastosowaniu preparatu CARDURA w porównaniu z placebo. Odsetek pacjentów, u których wystąpiła maksymalna poprawa szybkości przepływu wynosząca ≥ 3 ml / s, był znacznie większy w przypadku CARDURA (34–42%) niż w przypadku placebo (13–17%). Znacznie większa poprawa nastąpiła również w przypadku średniego natężenia przepływu w przypadku CARDURA (1,6 ml / s) niż w przypadku placebo (0,2 ml / s). Początek i przebieg w czasie złagodzenia objawów i zwiększonego przepływu moczu w badaniu 1 przedstawiono na Rycinie 1.
Rycina 1: Badanie 1
Nadciśnienie
W zbiorcza analiza badań nadciśnienia tętniczego z grupą kontrolną placebo z udziałem około 300 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w grupie leczonej doksazosyną w dawkach od 1 do 16 mg podawanych raz na dobę, obniżała ciśnienie krwi po 24 godzinach o około 10/8 mmHg w porównaniu z placebo w pozycji stojącej io około 9 / 5 mmHg w pozycji leżącej. Maksymalne skutki ciśnienia krwi (1–6 godzin) były większe o około 50–75% (tj. Wartości minimalne stanowiły około 55–70% efektu szczytowego), przy czym większe różnice między wartościami szczytowymi a minimalnymi obserwowano w ciśnieniach skurczowych. Nie było widocznej różnicy w odpowiedzi na ciśnienie tętnicze u rasy białej i czarnej lub pacjentów w wieku powyżej i poniżej 65 lat. W tej samej populacji pacjentów pacjenci otrzymujący CARDURA przybrali średnio 0,6 kg w porównaniu ze średnią utratą 0,1 kg dla pacjentów otrzymujących placebo.
TABELA 4: Średnie zmiany ciśnienia krwi od wartości wyjściowej do średniej końcowej fazy skuteczności w przypadku leków normotensywnych (ciśnienie rozkurczowe < 90 mmHg) w badaniu USG z podwójnie ślepą próbą i kontrolowanym placebo Badania z CARDURA 1 do 8 mg raz dziennie.