p53-Gen

Definition

p53, auch als Tumorsuppressorprotein bekannt, ist ein Gen, das für ein Protein kodiert, das sich im Zellkern aller Zellen des Körpers befindet Hilft bei der Regulierung des normalen Zellwachstums und der Vermehrung. Es spielt auch eine entscheidende Rolle bei der Unterdrückung von Tumoren, indem es die Teilung und das Wachstum von Zellen hemmt, deren DNA beschädigt wurde. Über die Hälfte aller Krebserkrankungen wird durch ein fehlendes oder beschädigtes p53-Gen verursacht.

Darstellung der Beziehung zwischen DNA und dem Protein p53 durch Thomas Splettstoesse. Quelle: Wikipedia.

Bedeutung

Das p53-Gen kodiert für ein Protein, das für den natürlichen Abwehrmechanismus des Körpers von entscheidender Bedeutung ist Krebs und bei der Unterdrückung der Tumorbildung. Alle Aspekte von Krebs, wie seine Aggressivität, sein Ansprechen auf die Behandlung und seine Fähigkeit, sich auf andere Stellen im Körper auszubreiten, hängen mit der fehlerhaften Funktion des p53-Gens zusammen. Infolgedessen ist p53 einer von Die am meisten untersuchten Moleküle auf dem Gebiet der Biotechnologie. Eine Vorstellung von ihrer Bedeutung lässt sich daran ablesen, dass p53 bis 2010 in fast 50.000 auf PubMed gelisteten Veröffentlichungen eine herausragende Rolle spielte.

Discovery

The Die Entdeckung von p53 ergab sich aus Studien zum Affenvirus namens Affenvirus 40 (SV40), von dem bekannt ist, dass es Krebs in Mauszellen verursacht. Diese in den 1970er Jahren gestartete Arbeit zielte darauf ab zu verstehen, wie Tumorviren normale Zellen in Krebszellen umwandeln Die Existenz wurde erstmals Mitte der 1970er Jahre von Peter Tegtmeyer und hi vorgeschlagen s Kollegen an der State University of New York. Basierend auf einigen Experimenten mit SV40 stellte das Team von Tegtmeyer die Hypothese auf, dass ein virales Protein krebserzeugende Veränderungen auslösen könnte. Kurz danach, 1976, startete David Lane zusammen mit Lionel Crawford vom Imperial Cancer Research Fund Forschungen, um herauszufinden, ob sie die Proteine finden konnten Im März 1979 veröffentlichten sie in Nature einen Artikel, in dem ein neues Protein mit einem Molekulargewicht von 53 kDa identifiziert wurde, das als Regulator bestimmter zellulärer Funktionen im Zusammenhang mit der Wachstumskontrolle zu fungieren schien. Zwei Monate später veröffentlichten Daniel Linzer und Arnold Levine, die an der Princeton University arbeiteten, unabhängige Beobachtungen in Cell über ein Protein ähnlich dem von Lane und Crawford mit einem Gewicht von 54 kDa. Bis August 1979 wurden zwei weitere Artikel von Forschern des National Cancer Institute und des Institut de Researches Science im Journal of Virology veröffentlicht, in denen die Existenz eines anderen ähnlichen Proteins mit einem Molekulargewicht von etwa 55 kDA berichtet wurde.
Weitere Experimente wurden in durchgeführt 1979 von Lloyd Old und seinem Team am Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York wurde festgestellt, dass Tiere, die SV40-Tumorzellen ausgesetzt waren, eine Immunantwort auf ein Protein mit einem Gewicht von 53 kDA richteten. Bald darauf stellten Crawford und sein Team fest, dass 9% des Humanserums von Brustkrebspatientinnen Antikörper enthielten, die auf ein Protein mit demselben Gewicht abzielten. Während die Wissenschaftler den Zusammenhang zwischen den beiden Befunden nicht sofort erkannten, wurde einige Jahre später erkannt, dass jedes Team dasselbe Protein untersucht hatte. 1983 wurde das Protein p53 genannt, was sein Molekulargewicht bezeichnet.
Ursprünglich wurde angenommen, dass p53 das Produkt eines Onkogens ist, eines Gens, das Krebs verursacht. In den späten 1980er Jahren begannen die Wissenschaftler jedoch zu erkennen, dass p53 stattdessen ein Tumorsuppressor war, der häufig bei menschlichem Krebs mutierte. Im Laufe des folgenden Jahrzehnts begannen Wissenschaftler, mehr Informationen über die Funktion von p53 zu entdecken. Dies ergab, dass p53 ein Molekül ist, das für die Koordination des komplexen Zyklus einer Zelle in Zeiten von DNA-Schäden und anderem Stress entscheidend ist.
Das p53-Protein selbst wird durch MDM2, ein weiteres Protein, das an p53 und bindet, in Schach gehalten zerstört das Molekül, wenn sich zu viele in der Zelle befinden. MDM2 ist jedoch nicht in der Lage, mutiertes p53 anzugreifen, und kann daher den Aufbau von fehlerhaften p53-Proteinen nicht stoppen, deren Wachstum das verbleibende gesunde p53 daran hindert, seine Arbeit zu verrichten, was für die Verhinderung der Tumorbildung wichtig ist.
Zusätzlich zu seiner In Verbindung mit Krebs wurde kürzlich festgestellt, dass p53 eine viel breitere Funktion hat. Jüngste Arbeiten haben gezeigt, dass p53 eine wichtige Rolle bei der Fruchtbarkeit, Entwicklung, Stammzellteilung und dem Alterungsprozess von Frauen spielt.
Für viele Jahre wurde angenommen, dass p53 ein einzigartiges Protein ist. Bis 1997 wurden jedoch zwei andere Proteine gefunden, p63 und p73, die verwandt zu sein schienen. Beide Proteine spielen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der Haut, des Nervensystems und der weiblichen Fortpflanzung und können in bestimmten Situationen auch als Tumorsuppressoren wirken. Darüber hinaus wurde gefunden, dass das für p53 kodierende Gen TP53 neun verschiedene Formen des Proteins produzieren kann.

Anwendung

In Industrie und Wissenschaft ist p53 ein wichtiges Ziel für die Entwicklung einer Krebstherapie.Bis 2015 entwickelten mindestens 114 Unternehmen aktiv Medikamente, die auf den p53-Signalweg abzielen. Mit p53 wurden verschiedene Ansätze verfolgt, die von der Verwendung von p53 als Tumorsuppressor bis hin zu p53-aktivierenden Arzneimitteln reichen, um die Funktion von defektem p53 in Tumoren wiederherzustellen. Es wurde auch an der Entwicklung einer Therapie gearbeitet, um die Wirkung von MDM2 und seines relativen MDMX zu blockieren und die p53-Spiegel zu erhöhen. Insgesamt war die erfolgreiche Entwicklung von Therapeutika langsam. Ein Teil des Problems ist, dass p53 an so vielen zellulären Prozessen beteiligt ist. Eine Verstärkung der Wirkung kann beispielsweise unerwünschte Nebenwirkungen verursachen. Zusätzlich zur Therapie werden Blutuntersuchungsverfahren entwickelt, um eine Proteinablösung festzustellen, bevor ein ausgewachsener Tumor aufgetreten ist. Dies ist Teil einer Strategie zur Rettung von p53, um Krebs auszurotten, bevor er sich vollständig etablieren kann.