Norgestimate (Deutsch)

PharmacodynamicsEdit

Norgestimat ist ein schnell und vollständig umgesetztes Prodrug, hauptsächlich aus Norelgestromin (17β-Deacetylnorgestimat oder Levonorgestrel-3-oxim), aber auch aus Levonorgestrel ( 3-Keto-17β-deacetylnorgestimat) in geringerem Ausmaß (22 ± 6% einer verabreichten Dosis oder etwa 40–70 µg) und Levonorgestrelacetat (Levonorgestrel 17β-Acetat) in sehr geringen Mengen. Norgestimat hat über seine aktiven Metaboliten eine gestagene Aktivität, antigonadotrope Wirkungen, eine sehr schwache androgene Aktivität und keine andere wichtige hormonelle Aktivität.

Gestagene AktivitätEdit

Norgestimat ist ein Gestagen oder ein Agonist von der Progesteronrezeptor. Die relativen Bindungsaffinitäten von Norgestimat und seinen aktiven Metaboliten für den Progesteronrezeptor im Vergleich zu Promegestone (100%) betragen 15% für Norgestimat, 10% für Norelgestromin, 150% für Levonorgestrel und 135% für Levonorgestrelacetat. Aufgrund ihrer geringen Konzentrationen wird nicht angenommen, dass Norgestimat und Levonorgestrelacetat wesentlich zur biologischen Aktivität von Norgestimat beitragen. Obwohl Levonorgestrel mit viel höherer Affinität als Norelgestromin an den Progesteronrezeptor bindet, weist Levonorgestrel eine hohe Affinität für Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) auf (87% des Testosterons), was seine Aktivität einschränken kann, während Norelgestromin nicht bindet zu SHBG. Die ovulationshemmende Dosierung von Norgestimat beträgt 200 µg / Tag.

Androgene AktivitätEdit

Zusätzlich zu seiner progestogenen Aktivität weist Norgestimat eine schwache androgene Aktivität auf. Das Medikament zeigt jedoch eine geringere androgene Aktivität als verwandte 19-Nortestosteron-Progestine wie Levonorgestrel und Norethisteron. Norgestimat und Norelgestromin haben eine vernachlässigbare Affinität zum Androgenrezeptor (beide 0% der Affinität von Metribolon), während Levonorgestrel eine beträchtliche Affinität zum Androgenrezeptor aufweist (45% der Affinität von Metribolon). Zusätzlich zu ihrer mangelnden Affinität zum Androgenrezeptor haben Norgestimat und Norelgestromin praktisch keine Affinität zu SHBG und verdrängen daher Testosteron nicht von diesem Trägerprotein (obwohl Levonorgestrel immer noch mit hoher Affinität an SHBG bindet und daher die freien Testosteronspiegel erhöhen könnte über die Besetzung von SHBG). In klinischen Studien mit Norgestimat wurden dementsprechend minimale androgene Nebenwirkungen bei Frauen beobachtet, die mit dem Medikament behandelt wurden. Beispielsweise haben klinische Studien gezeigt, dass Norgestimat den Anstieg der durch Ethinylestradiol produzierten SHBG-Spiegel nicht nennenswert hemmt. Dies ist von Interesse, da Östrogene die Leberproduktion von SHBG erhöhen und Androgene verringern und durch Zirkulation die SHBG-Spiegel zirkulieren. Die relative Bindungsaffinität von Norgestimat und seinem Metaboliten Norelgestromin für den Prostata-Androgenrezeptor (AR) der Ratte beträgt 0,3 % und 1,3% derjenigen von Dihydrotestosteron (DHT), während die jeweiligen Werte für Levonorgestrel und Gestoden 22% bzw. 15% betragen. Basierend auf diesen Befunden betragen die Verhältnisse von AR zu PR-Bindung 219 für Norgestimat und 48 für Norelgestromin, während die Verhältnisse für Progesteron, Levonorgestrel und Gestoden 93, 11 bzw. 28 betragen. Als solches scheinen Norgestimat und Norelgestromin eine viel geringere androgene Wirksamkeit zu haben als andere 19-Nortestosteron-Progestine. Levonorgestrel ist jedoch ein wichtiger Metabolit sowohl von Norgestimat als auch von Norelgestromin und kann dazu dienen, ihre androgene Wirksamkeit bis zu einem gewissen Grad zu erhöhen.

Wenn Norgestimat mit Ethinylestradiol kombiniert wird, das stark antiandrogen ist, gibt es nur antiandrogene Wirkungen Insgesamt und die Kombination ist zur Behandlung von Hyperandrogenismus geeignet.

Andere AktivitätenEdit

Norgestimate und seine aktiven Metaboliten binden nicht an andere Steroidhormonrezeptoren außer den Progesteron- und Androgenrezeptoren und haben daher keine andere hormonelle Aktivität außerhalb des Ziels. Dies schließt östrogene, Glucocorticoid-, Antimineralocorticoid- und Neurosteroid-Aktivität ein. Es wurde jedoch festgestellt, dass Levonorgestrel in vitro bis zu einem gewissen Grad 5α-Reduktase- und hepatische Cytochrom P450-Enzyme hemmt Norelgestromin (der primäre aktive Metabolit) und in geringerem Maße Levonorgestrel bei oraler Einnahme. Infolgedessen sind nur sehr geringe Konzentrationen (70 pg / ml) von Norgestimat im Kreislauf nachweisbar, und zwar nur etwa 6 Stunden nach einer oralen Dosis. Die orale Bioverfügbarkeit von Norgestimat ist unbekannt. Dies ist auf den schnellen und umfassenden Metabolismus von Norgestimat zurückzuführen, der die Bestimmung der gesamten Bioverfügbarkeit schwierig macht und andere Methoden als die Fläche unter der Kurve (AUC) erfordert.Die Spitzenwerte von Norelgestromin (3.500 pg / ml) werden ungefähr 2 Stunden nach der Verabreichung von Norgestimat erreicht. Es wurde festgestellt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Norgestimat mit einer fettreichen Mahlzeit die Spitzenwerte von Norelgestromin signifikant senkt, obwohl die Werte von Norelgestromin unter der Kurve durch die Nahrung nicht signifikant verändert werden. Steady-State-Spiegel von Norelgestromin und Levonorgestrel werden innerhalb von 21 Tagen nach Behandlung mit Norgestimat erreicht. Es gibt eine ungefähre 2-fache Akkumulation der Norelgestrominspiegel und eine nichtlineare ungefähre 8-fache Akkumulation der Levonorgestrelspiegel bei kontinuierlicher Verabreichung von Norgestimat. Es wird angenommen, dass die Anreicherung von Levonorgestrel auf seine hohe Affinität zu SHBG zurückzuführen ist, die seine biologische Aktivität einschränkt. Die Plasmaproteinbindung von Norelgestromin beträgt ungefähr 99% und es ist an Albumin gebunden, jedoch nicht an SHBG. Umgekehrt ist Levonorgestrel zu etwa 98% an Plasmaproteine gebunden und sowohl an Albumin als auch an SHBG.

Norgestimat wird während des First-Pass-Metabolismus in Leber und Darm weitgehend in seine aktiven Metaboliten metabolisiert. Der Hauptmetabolit von Norgestimat ist Norelgestromin und wird aus Norgestimat durch Deacetylierung in Leber und Darm gebildet. Ein geringerer Metabolit von Norgestimat ist Levonorgestrel, das 20 bis 25% (22 ± 6%) einer verabreichten Dosis oder etwa 40 bis 70 µg Norgestimat ausmacht, und ein sehr geringerer Metabolit von Norgestimat ist Levonorgestrel 17β-Acetat. Beide Metaboliten sind ähnlich wie Norgelstromin aktiv. Mit einer typischen oralen Verhütungsdosis von Norgestimat von 200 bis 250 µg / Tag kann eine Menge von 50 bis 60 µg / Tag Levonorgestrel hergestellt werden. Dies ähnelt der ovulationshemmenden Dosierung von Levonorgestrel und legt nahe, dass Norgestimat zu einem erheblichen Teil als Prodrug speziell für Levonorgestrel wirken kann. Nach ihrer Bildung werden die aktiven Metaboliten von Norgestimat durch Reduktion, Hydroxylierung und Konjugation zu Levonorgestrel-Metaboliten inaktiviert. Die terminale Halbwertszeit von Norelgestromin liegt zwischen 17 und 37 Stunden und von Levonorgestrel zwischen 24 und 32 Stunden. Die Metaboliten von Norgestimat werden zu 47% im Urin und zu 37% im Kot ausgeschieden. Unverändertes Norgestimat ist im Urin nicht nachweisbar.