Zwangere vrouwen, hier is één ding minder om u zorgen over te maken
Het is geen geweldig jaar geweest voor Tylenol of paracetamol. Een verhaal in het openbare radioprogramma This American Life in september benadrukte de gevaren, waaronder de dood, van het nemen van zelfs een iets hogere dosis van het medicijn dan voorgeschreven. Een reeks rechtszaken beweerde dat Tylenols maker, Johnson & Johnson, heeft mensen niet voldoende gewaarschuwd voor de risicos van leverschade die verband houden met het gebruik ervan. Nieuwe flessen met extra sterke Tylenol hebben nu felrode waarschuwingslabels op de dop.
Temidden van dit alles zijn er in de afgelopen zes maanden twee nieuwe onderzoeken naar voren gekomen waarin de risicos van paracetamol voor zwangere vrouwen en de gevolgen op de lange termijn voor hun kinderen werden genoemd. Een studie, in het International Journal of Epidemiology, zei dat kinderen van moeders die paracetamol gebruikten tijdens de zwangerschap gedragsproblemen en trage motorische ontwikkeling op 3-jarige leeftijd. De andere studie, in JAMA Pediatrics, noemde een verhoogd risico op aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit of ADHD op 7-jarige leeftijd. En de effecten leken groot: een toename van 40 procent in ziekenhuizen een cruciale diagnose van gedragsproblemen, bijvoorbeeld.
Zeggen dat deze effecten verrassend waren, is een understatement. Jarenlang kregen vrouwen te horen dat de enige veilige pijnstiller tijdens de zwangerschap Tylenol was. Een overzichtsartikel uit 2010 in Reproductive Toxicology vatte studies samen die betrekking hadden op honderdduizenden vrouwen en concludeerde dat er geen verhoogd risico was op geboorteafwijkingen door paracetamol met één ingrediënt. Op basis van het beoordelingssysteem van de Amerikaanse Food and Drug Administration voor geneesmiddelen tijdens de zwangerschap, is Tylenol veiliger dan ibuprofen en veel veiliger dan aspirine. En de vrouwen in deze twee nieuwe onderzoeken kregen geen overdosering met Tylenol. Ze namen het gewoon op zoals voorgeschreven.
In mediaberichten waarschuwden experts voor over-interpretatie; “er zijn meer gegevens nodig” was een veel voorkomend refrein. Maar voor een individuele vrouw moet de beslissing om Tylenol al dan niet in te nemen nu worden genomen, niet over nog eens vijf jaar als er meer gegevens beschikbaar zijn. Dit betekent dat het cruciaal is om erachter te komen wat we feitelijk hebben geleerd van de gegevens in deze twee onderzoeken.
Beide waren goed uitgevoerd, zo niet perfect. In het eerste onderzoek, naar gedrag en motorische ontwikkeling bij kinderen van 3 jaar, werd gebruikgemaakt van een door broers en zussen gecontroleerde benadering met ongeveer 2900 broers en zussen. In feite vergeleken onderzoekers twee kinderen van hetzelfde geslacht, geboren uit dezelfde moeder, met wisselende blootstelling aan paracetamol tijdens de zwangerschap. (Een voordeel van het bestuderen van broers en zussen is dat onderzoekers zich niet hoeven aan te passen aan raciale, sociaaleconomische, educatieve of andere verschillen tussen moeders.) Uit deze studie bleek dat blootstelling aan Tylenol het risico op een slechte motorische ontwikkeling, gedragsproblemen en taalachterstand vergroot. Deze effecten waren het meest uitgesproken bij de kinderen van vrouwen die Tylenol gedurende 28 dagen of langer gebruikten tijdens hun zwangerschap.
De tweede studie, naar ADHD en gedragsproblemen op 7-jarige leeftijd, had een veel grotere steekproefomvang – ongeveer 64.000 kinderen – hoewel de auteurs geen vergelijking maakten tussen broers en zussen. Wat deze studie dwingend maakt, is dat de onderzoekers zich niet baseerden op ouderlijke rapporten over gedragsproblemen; ze koppelden hun gegevens aan ziekenhuisdiagnoses en receptvullingen voor ADHD-medicatie. Nogmaals, ze ontdekten dat blootstelling aan paracetamol zowel de kans op een diagnose als het voorschrijven verhoogde, en dat meer blootstelling de kansen nog groter maakte. Op basis van de schattingen van de onderzoekers, verhoogt elke blootstelling aan paracetamol het risico op een ADHD-recept met 30 procent.
Een ongelukkig aspect van de manier waarop dergelijke onderzoeken hun resultaten rapporteren, is dat het erg moeilijk is om er een idee van te krijgen van de werkelijke grootte van het effect van de kopnummers. Een risicoverhoging van 30 procent op een basislijn van 10 procent betekent bijvoorbeeld een toename van 10 procent naar 13 procent. Een toename van 30 procent van het risico op een basislijn van 1 procent is een toename van 1 procent naar 1,3 procent. In termen van het aantal getroffen mensen zijn deze behoorlijk verschillend.
De berekening van de magnitude in deze twee onderzoeken is informatief. De effecten in het eerste onderzoek zijn extreem groot: de onderzoekers schatten dat blootstelling aan paracetamol gedurende 28 dagen of langer het risico op gedragsproblemen zou verhogen van 6 procent naar 10,2 procent. De effecten in het tweede onderzoek zijn veel kleiner, voor een groot deel doordat de basisbedragen lager zijn. In deze gegevens zullen 28 op de 10.000 kinderen elk jaar een nieuw recept voor ADHD-medicatie invullen zonder prenataal paracetamolgebruik. Bij gebruik springt dit naar 36 op 10.000, een toename van slechts 8 op 10.000.
Alleen al de magnitudes suggereren dat we ons waarschijnlijk meer zorgen moeten maken over de effecten die in de eerste studie werden gezien dan die in de tweede. Maar magnitudes alleen zijn niet genoeg: we moeten ons ook afvragen of deze effecten daadwerkelijk te wijten zijn aan paracetamol.
Geen van deze onderzoeken is een gerandomiseerde gecontroleerde studie; om dat te doen, zouden onderzoekers sommige van de vrouwen in het onderzoek moeten vertellen paracetamol te gebruiken en anderen om het te vermijden. In plaats daarvan hebben de onderzoekers vrouwen alleen ondervraagd over hun gedrag. Sommige vrouwen meldden dat ze paracetamol hadden ingenomen en andere niet. Maar we moeten ons afvragen: wat als de vrouwen die paracetamol gebruikten ook op andere manieren anders waren? En wat als het die andere verschillen zijn die de verschillende uitkomsten voor hun kinderen verklaren?
In de paper over ADHD is het moeilijk om deze bezorgdheid weg te nemen. De onderzoekers tonen aan dat vrouwen die paracetamol gebruikten tijdens de zwangerschap, meer kans hadden op de diagnose psychiatrische aandoeningen. Zon diagnose bij een moeder houdt duidelijk verband met gedragsproblemen voor haar kinderen. Toen onderzoekers voor dit probleem controleerden, samen met andere kenmerken van de moeder, namen de effecten van het gebruik van Tylenol met ongeveer de helft af. Dit hoeft ons niet per se te vertellen dat de verschillen in psychiatrische aandoeningen bij de moeder het probleem waren, maar het vertelt ons wel dat de kenmerken van de moeder, samen genomen, er veel toe deden. De onderzoekers keken ook naar vrouwen die nog nooit een psychiatrische diagnose hadden gehad. In die steekproefpopulatie daalden de effecten van het gebruik van Tylenol zelfs nog meer.
Er is een laatste grote zorg met beide artikelen: waarom namen de moeders de Tylenol in de eerste plaats? Mensen nemen doorgaans pijnstillers voor koorts, hoofdpijn, ontstekingen, enz. Het blijft mogelijk dat deze symptomen het verhoogde risico op gedragsproblemen bij hun kinderen veroorzaakten, niet het gebruik van Tylenol. Het is bijvoorbeeld algemeen bekend dat koorts tijdens de zwangerschap verband houdt met slechte langetermijnresultaten voor kinderen. Het kan dus de koorts zijn geweest die de kinderen negatief beïnvloedde, niet de paracetamol die werd gebruikt om het te behandelen.
Beide onderzoeken proberen dit te omzeilen door te controleren waarom de vrouwen paracetamol innamen. Onderzoekers in het eerste onderzoek, over motorische ontwikkeling op 3-jarige leeftijd, voerden ook slim dezelfde analyse uit voor ibuprofen en ontdekten dat blootstelling aan ibuprofen tijdens de zwangerschap niet zo veel uitmaakte. Helaas was de steekproefomvang van deze onderzoekers – dit is de studie waarbij 2.900 broers en zussen werden gebruikt – te klein om aan te tonen dat de verschillen in effecten tussen ibuprofen en paracetamol statistisch significant waren. Uiteindelijk is het moeilijk om deze bezorgdheid volledig weg te nemen. In een ideale wereld zouden we vrouwen bestuderen die Tylenol zonder enige reden gebruiken, maar dat soort gegevens is waarschijnlijk onwaarschijnlijk.
Waar blijft dit bij, behalve dat ze wanhopig meer gegevens nodig hebben? Ten eerste is het duidelijk dat de bevindingen van de eerste paper over gedrag en motorische ontwikkeling op 3-jarige leeftijd zorgwekkender zijn. De resultaten in het ADHD-papier zijn klein en kwetsbaar. Ten tweede is het bemoedigende nieuws, zelfs met dit tweede artikel, dat de onderzoekers alleen grote gevolgen vonden door uitgebreide blootstelling. Vrouwen die af en toe paracetamol namen – minder dan 27 keer tijdens hun zwangerschap – zagen deze effecten niet.
Ten slotte is het de moeite waard om terug te keren naar mijn observatie aan het begin: deze resultaten zijn verrassend. Bij het evalueren van onderzoeken als deze is het cruciaal om rekening te houden met wat we al weten. Een paar jaar geleden publiceerden natuurkundigen een paper waarin werd gesuggereerd dat sommige deeltjes sneller zouden kunnen gaan dan de lichtsnelheid. Andere natuurkundigen waren voorzichtig bij het bespreken van deze bevinding, juist omdat het zo verrassend was: hun eerdere overtuigingen waren zo sterk dat één experiment – zelfs een zeer zorgvuldig en zorgvuldig ontworpen experiment – niet voldoende was om hen te overtuigen. Deze bevinding bleek later, niet verrassend, niet te kloppen.
We zouden er goed aan doen om medische studies op dezelfde manier te benaderen. We hebben een enorme hoeveelheid bewijs dat Tylenol veilig is tijdens de zwangerschap, en nu een klein beetje bewijs dat er misschien enkele risicos zijn. We moeten misschien voorzichtiger zijn dan voorheen, maar slechts een beetje.