Werkzaamheid van escitalopram in vergelijking met citalopram: een meta-analyse
Samenvatting
Het doel van deze review was om de klinische relevantie van de relatieve antidepressieve werkzaamheid van escitalopram en citalopram door meta-analyse. Er werden onderzoeken naar depressieve stoornis (MDD) met zowel escitalopram- als citalopram-behandelarmen geïdentificeerd. Volwassen patiënten moesten voldoen aan de DSM-IV-criteria voor MDD. De primaire uitkomstmaat was het behandelingsverschil in de totale score van de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) in week 8 (of de laatste beoordeling als < 8 wk). Secundaire uitkomstmaten waren respons (⩾50% verbetering ten opzichte van baseline) en remissie (MADRS ⩽12). Een zoekopdracht in de literatuur en websites vond acht gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCTs) en een naturalistische studie, met in totaal 2009 patiënten (escitalopram, n = 995; citalopram, n = 1014). Escitalopram was significant effectiever dan citalopram wat betreft het algehele behandelingseffect, met een geschat gemiddeld behandelingsverschil van 1,7 punten in week 8 (of laatste beoordeling indien < 8 wk) op de MADRS (95% BI 0,8-2,6, p = 0,0002) (zes RCTs gebruikten de MADRS), en in responspercentage (8,3 procentpunten, 95% BI 4,4-12,3) (acht RCTs) en remitter rate (17,6 procentpunt, 95% BI 12,1– 23.1) analyses (gerapporteerd voor vier RCTs), overeenkomend met number-need-to-treat (NNT) waarden van 11,9 (p < 0,0001) voor respons en 5,7 (p < 0.0001) voor remissie. De totale odds ratios waren 1,44 (p < 0,0003) voor respons en 1,86 (p < 0,0001) voor remissie, in het voordeel van escitalopram. In deze meta-analyse werd aangetoond dat de statistisch significant superieure werkzaamheid van escitalopram in vergelijking met citalopram klinisch relevant is.
Inleiding
Escitalopram blijkt een superieure werkzaamheid te hebben ten opzichte van andere antidepressiva bij de behandeling van depressieve stoornis (MDD) in een aantal individuele onderzoeken en in een reeks meta-analyses. Escitalopram blijkt superieur te zijn aan paroxetine (Boulenger et al. 2006; Kasper et al. 2009) in een prospectieve dubbelblinde studie en in meta-analyses van gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCTs) waarin escitalopram werd vergeleken met algemeen voorgeschreven antidepressiva (Kennedy et al. al. 2006, 2009). De superioriteit van escitalopram is zelfs nog duidelijker bij ernstige depressie, zoals aangetoond in individuele onderzoeken waarin het werd vergeleken met citalopram (het racemische mengsel van escitalopram en het R-enantiomeer), paroxetine en venlafaxine (Boulenger et al., 2006; Montgomery & Andersen, 2006; Moore et al.2005) en wordt gezien in verschillende meta-analyses (Auquier et al.2003; Lam & Andersen, 2006; Kennedy et al. 2006, 2009; Lepola et al. 2004; Llorca et al. 2005). De studie van Moore et al. (2005) was ontworpen om prospectief te testen op een mogelijk verschil tussen 20 mg escitalopram en 40 mg citalopram bij patiënten met ernstige depressie, en het waargenomen verschil van 2,1 was significant en klinisch relevant. Bij patiënten met zeer ernstige depressie is er een nog opvallender behandelingseffect. In de studie van Yevtushenko et al. (2007) bij ernstige depressie (MADRS ⩾30, behalve voor 12 patiënten) een verschil van 3,51 voor 10 mg escitalopram vergeleken met 20 mg citalopram stijgt tot 3,99 bij zeer ernstige depressie (MADRS ⩾35). De superioriteit van escitalopram ten opzichte van citalopram moet worden gezien in de context van de schaarste aan onderzoeken die een significant verschil tussen antidepressiva aantonen. Slechts drie antidepressiva (clomipramine, venlafaxine, escitalopram) bleken twee of meer onderzoeken te hebben die superioriteit aantonen ten opzichte van een standaard antidepressivum onder omstandigheden van eerlijke vergelijking (Montgomery et al. 2007).
Deze onderzochte meta-analyse is gepubliceerd. gegevens en gegevens die beschikbaar zijn op openbaar toegankelijke websites van alle onderzoeken met zowel escitalopram- als citalopram-behandelarmen bij patiënten met MDD, om de potentiële superioriteit van escitalopram te evalueren en het in het perspectief van een klinisch relevant verschil te plaatsen.
Methoden
Onderzoeksidentificatie
Meerdere computerzoekopdrachten met behulp van Medline (1966 – juni 2009), EMBASE (1998-2009) en de Cochrane Collaboration (1980 – juni 2009) werden uitgevoerd. Sleutelwoorden, waaronder escitalopram EN citalopram EN (depressie of depressieve stoornis of depressieve episode), werden gespecificeerd. Er werd gezocht naar aanvullende studies in elke taal in referentielijsten met gevonden artikelen. Niet-gepubliceerde onderzoeken werden geïdentificeerd via de Controlled Trials-database, www.lundbecktrials.com, www.forestclinicaltrials.com, en de dienst Computer Retrieval of Information on Scientific Projects (CRISP) van het National Institute of Health (1972-2005).Bovendien werden de volgende registratiesites voor klinische proeven doorzocht: www.lundbecktrials.com, www.forestclinicaltrials.com, www.clinicaltrials.gov, www.clinicaltrialresults.org, www.ifpma.org/clinicaltrials en www.controlled-trials .com.
Gegevensextractie
Voor de meeste onderzoeken waren continue variabelen gebaseerd op de volledige analyseset (FAS), bestaande uit patiënten die naar behandeling waren gerandomiseerd, die ten minste één dosis studiemedicatie, en had ten minste één geldige beoordeling van de werkzaamheid na baseline. Er werd ook een analyse uitgevoerd op de intent-to-treat (ITT) -set, die alle patiënten omvatte die ten minste één dosis studiemedicatie kregen.
Doorlopende resultaten op de beoordelingsschaal
waarbij n1 en n2 steekproefgroottes zijn voor groepen 1 en 2, respectievelijk.
Als dergelijke variabiliteitsmetingen niet aanwezig waren, werden ze geïmputeerd uit ofwel exacte p-waarden of p-waarden met voldoende smalle limieten (bijv. 0,01 < p < 0.05 of p < 0.001) uit tests die twee groepen vergelijken. In het laatste geval werd de bovengrens van het p-waarde-interval gebruikt om variabiliteitsschattingen toe te schrijven. Omdat het verschil tussen de twee vergeleken groepen werd geleverd samen met groepsgewijze steekproefgroottes, en uitgaande van gelijke varianties tussen de vergeleken groepen, de s.d. kan worden berekend door de p-waarde om te keren met de juiste inverse t-verdeling.
Eén studie gaf de lengte van een eenzijdig 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) aan en stelde dit gelijk aan z0.95 · sed = 1.645 Sed, de sem van elke verandering ten opzichte van de basislijn werd geschat (uitgaande van gelijke varianties tussen groepen). Het gebruik van normaal fractiel leidt tot een hoger geschatte s.d. dan een geschikte t-waarde met vrijheidsgraden die gelijk is aan de som van de twee groepen “steekproefomvang minus 2.
Voor sommige onderzoeken werden de juiste variabiliteitsschattingen of redelijk exacte p-waarden niet verstrekt, omdat deze onderzoeken eenvoudigweg rapporteerde p > 0,05 of dat de vergelijking niet significant was (wat hetzelfde is). Voor deze onderzoeken werden sds geïmputeerd, uitgaande van p = 0,25 en werd de bovenstaande inversiemethode toegepast op deze p-waarde. Deze methode produceerde sds die groter waren dan degene die konden worden geschat op basis van grafieken (die opmerkelijk constant zijn) en zal daarom de neiging hebben om schattingen te produceren die zijn verzwakt naar de nulhypothese.
Aantal of relatief frequentie-uitkomsten (respons en remissie)
In alle onderzoeken die deze uitkomst rapporteerden, werd een responder gedefinieerd als een binaire uitkomst die een verandering van ⩾50% ten opzichte van de uitgangswaarde aangeeft. Remissie op basis van de MADRS werd gedefinieerd als een MADRS-score ⩽12 , terwijl het voor HAMD17 een score van ⩽7 was. Van de artikelen rep Bij een van deze uitkomsten rapporteerden sommige schattingen (voorspellingen van logistische regressieanalyses) per behandelgroep, terwijl andere grove (d.w.z. niet-gecorrigeerde) schattingen zoals ‘107/157’. In het eerste geval werden gecorrigeerde schattingen omgezet in het aantal patiënten dat bijvoorbeeld in remissie was door de geschatte voorspellingen te vermenigvuldigen met de FAS-steekproefomvang na behandeling. In het laatste geval werden de ‘ruwe’ getallen gebruikt. Daarom bestaan de respons- en remissie-metadata uit zowel gecorrigeerde als niet-gecorrigeerde cijfers. Het aantal patiënten dat reageerde of in remissie was, samen met de steekproefgroottes bij behandeling, werd uit de onderzoeken gehaald. De grootte van de ITT-steekproeven bij nabehandeling werd gebruikt als noemer in de analyses van responders en remitters, zodat patiënten die waren uitgesloten van de FAS werden behandeld als non-responders en / of non-remitters.
Voorafgaande gegevensverwerking
Resultaten doorlopende beoordelingsschaal (MADRS en HAMD17)
Voor elk onderzoek is het verschil tussen de gemiddelde verandering van baseline tot week 8 (of laatste beoordeling voor onderzoeken < 8 weken) tussen escitalopram en citalopram werd geschat samen met hun overeenkomstige varianties / sem Voor onderzoeken met meer dan één dosis escitalopram of citalopram (Burke et al. 2002, Yevtushenko et al. 2007) werden alleen overeenkomstige doses gebruikt (dwz 10 mg / dag escitalopram vs. 20 mg / dag citalopram, of 20 mg / dag citalopram escitalopram vs. 40 mg / d citalopram). Het verschil in gemiddelde verandering ten opzichte van de basislijn en de bijbehorende sem waren de input voor de meta-analyse.
Responders and remitters
De responder- en remitterspercentages voor elk onderzoek werden omgezet in log odds ratios en bijbehorende standaardfouten. De log odds ratio en de bijbehorende s.e. was de door-studie input voor de meta-analyse.
Aantal nodig om te behandelen (NNT)
De NNT is het omgekeerde van het verschil tussen de responder (of remitter) waarschijnlijkheden van twee behandelingen. Aangenomen werd dat de responder- (of remitter) waarschijnlijkheid van elke behandeling normaal verdeeld was, met het gemiddelde als de geschatte remissie- (of respons) waarschijnlijkheid en de standaardfout als de vierkantswortel van, waarbij p de responder- (of remitter) -kans van elk is. behandeling. Met deze aannames is alle hieronder beschreven statistische machinerie van toepassing op het verschil van de responder- (of remitter) waarschijnlijkheid tussen behandelingen. Na het uitvoeren van de meta-analyse van het verschil tussen responder (of remitter) waarschijnlijkheden tussen behandelingen en het berekenen van een passend betrouwbaarheidsinterval daarvan, werden de puntschatting en de limieten van de betrouwbaarheidsintervallen terug getransformeerd naar een geschatte NNT (en bijbehorende betrouwbaarheidsintervallen) .
Statistische methoden gebruikt in de meta-analyse
Alle meta-analyses op basis van de hierboven geschetste input, ongeacht het type resultaat, werden uitgevoerd met behulp van het beschreven algemene lineaire model met vaste effecten in Hedges & Olkin (1985). Alle p-waarden en betrouwbaarheidsintervallen zijn gebaseerd op tweezijdige overwegingen waarbij de type I-fout is ingesteld op 0,05.
Resultaten
Negen onderzoeken werden geïdentificeerd met escitalopram (n = 995) en citalopram (n = 1014) behandelarmen (FAS, tabel 1). Sommige behandelarmen werden weggelaten om een eerlijke dosisvergelijking te maken, aangezien er geen 20 mg citalopramgroep was in onderzoek 5 en geen 5 mg escitalopramgroep in onderzoek 8. De overeenkomstige cijfers in de FAS waren escitalopram (n = 977 ) en citalopram (n = 989). Alle onderzoeken waren RCTs behalve onderzoek 9, dat naturalistisch was. In twee studies werd alleen de HAMD17 gebruikt (Hamilton, 1960) (studies 4 en 7), en in twee studies werd zowel de HAMD17 als de MADRS gebruikt (studies 1 en 5). Twee studies rapporteerden geen respons- en remissiepercentages (studies 1 en 5). Slechts één studie werd niet gepubliceerd als een peer-reviewed artikel (studie 1), hoewel de gegevens worden gerapporteerd op de Forest-website en deze gegevens zijn opgenomen in eerdere meta-analyses.
Behandelingsverschil
Geschat gemiddeld behandelingsverschil in totale score van MADRS of HAMD17 in week 8 (of laatste beoordeling als < 8 wk) weergegeven met 95% betrouwbaarheidsintervallen . Esc, Escitalopram; Cit, citalopram. * De studies van Lalit et al. (2004) (4 weken) en Li et al. (2006) (6 wk) gebruikte alleen de HAMD17, en die van Lançon et al. (2006) was een naturalistische studie, daarom zijn de resultaten van deze studies niet meegenomen in de berekening van het totale gemiddelde van 1,7 (95% BI 0,8-2,6, p = 0,0002) MADRS-punten.
Geschat gemiddeld behandelingsverschil in totale score van MADRS of HAMD17 in week 8 (of laatste beoordeling als < 8 wk) weergegeven met 95% betrouwbaarheidsintervallen . Esc, Escitalopram; Cit, citalopram. * De studies van Lalit et al. (2004) (4 weken) en Li et al. (2006) (6 wk) gebruikte alleen de HAMD17, en die van Lançon et al. (2006) was een naturalistische studie, daarom zijn de resultaten van deze studies niet meegenomen in de berekening van het totale gemiddelde van 1,7 (95% BI 0,8-2,6, p = 0,0002) MADRS-punten.
Beantwoorder
Geschat verschil in responspercentages in week 8 (of laatste beoordeling indien < 8 wk) (Esc-Cit) met 95% betrouwbaarheidsintervallen. Esc, Escitalopram; Cit, citalopram. Respons wordt gedefinieerd als het percentage patiënten met ⩾50% verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde (MADRS of HAMD17). * De naturalistische studie van Lançon et al. (2006) is niet meegenomen in de berekening van het totaalgemiddelde.
Geschat verschil in responspercentages in week 8 (of laatste beoordeling indien < 8 wk) (Esc-Cit) met 95% betrouwbaarheidsintervallen. Esc, Escitalopram; Cit, citalopram. Respons wordt gedefinieerd als het percentage patiënten met ⩾50% verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde (MADRS of HAMD17). * De naturalistische studie van Lançon et al. (2006) is niet meegenomen in de berekening van het totaalgemiddelde.
Remissie
Geschat verschil in remissiecijfers in week 8 (of laatste beoordeling indien < 8 wk) (Esc – Cit) met 95% betrouwbaarheidsintervallen. Esc, Escitalopram; Cit, citalopram. Remissie wordt gedefinieerd als het percentage patiënten met een MADRS-score van ⩽12. * De naturalistische studie van Lançon et al. (2006) en die van Lalit et al. (2004) en Li et al. (2006) die alleen de HAMD17 gebruikten, worden niet meegenomen in de berekening van het totaalgemiddelde.
Geschat verschil in remissiecijfers in week 8 (of laatste beoordeling indien < 8 wk) (Esc – Cit) met 95% betrouwbaarheidsintervallen. Esc, Escitalopram; Cit, citalopram. Remissie wordt gedefinieerd als het percentage patiënten met een MADRS-score van ⩽12. * De naturalistische studie van Lançon et al. (2006) en die van Lalit et al. (2004) en Li et al. (2006) die alleen de HAMD17 gebruikten, worden niet meegenomen in de berekening van het totaalgemiddelde.
Discussie
Deze meta-analyse van alle openbare beschikbare gegevens wijzen erop dat escitalopram een superieure werkzaamheid heeft in vergelijking met citalopram bij de behandeling van MDD bij een patiëntenpopulatie met zowel matige als ernstige aandoeningen. Het omvat alle beschikbare onderzoeken naar MDD die escitalopram- en citalopram-behandelingsarmen omvatten (head-to-head, met actieve controle of placebo-gecontroleerd) en levert verder bewijs voor een statistisch significant werkzaamheidsvoordeel van escitalopram ten opzichte van citalopram.
Een statistisch significant verschil tussen twee behandelingen weerspiegelt echter mogelijk geen klinische voordelen die duidelijk of relevant zijn bij de behandeling van individuele patiënten. Afzonderlijke tests worden gewoonlijk op de gegevens toegepast om te testen of statistische verschillen waarschijnlijk klinische relevantie hebben. Er zijn verschillende benaderingen om de klinische relevantie te bepalen. In regelgevende termen zijn de belangrijkste de responder-analyse, de remitter-analyse en het behandelingseffect (het verschil tussen twee behandelingen in de verbetering van baseline tot eindpunt op een standaard beoordelingsschaal) (EMEA, 2002).
De criteria die werden gebruikt om een klinisch relevant verschil vast te stellen, waren bijna allemaal gericht op een vergelijking van geneesmiddel en placebo. Het vergelijken van verschillen tussen twee actieve behandelingen die hetzelfde criterium toepassen dat wordt gebruikt om een klinisch relevant verschil op de centrale schaal tussen actieve medicatie en placebo te definiëren, is zeer strikt, aangezien dit betekent dat het verschil met placebo van de superieure behandeling minstens tweemaal zo groot moet zijn als die van de comparator antidepressivum. 50% van het verschil tussen actieve medicatie en placebo is echter ook gebruikt als criterium om waarschijnlijke klinische relevantie aan te geven bij het vergelijken van twee gevestigde behandelingen (Montgomery & Möller, 2009).
De onderzoeken die in de huidige meta-analyse zijn opgenomen, omvatten grote regelgevende onderzoeken die worden gesponsord door H. Lundbeck A / S of Forest Inc., voornamelijk uitgevoerd bij blanke patiënten, samen met kleinere, kortere onderzoeken bij verschillende populaties, bijvoorbeeld India (Lalit et al., 2004) en China (Li et al., 2006). Zelfs als er geen robuuste conclusies kunnen worden getrokken uit deze kleinere onderzoeken afzonderlijk, zijn de resultaten consistent met die van de grotere onderzoeken.
De naturalistische studie van Lançon et al. (2006), dat ook klein was, heeft de methodologische problemen die inherent zijn aan dit soort onderzoeksopzet die de conclusies die uit het onderzoek kunnen worden getrokken, bemoeilijken. Dit is een effectiviteitsstudie met een open, niet-gerandomiseerde opzet en de vooringenomenheid van de onderzoeker bij de keuze van behandeling en beoordeling kan het resultaat hebben beïnvloed. Er is enig bewijs van mogelijke vooringenomenheid door de onderzoeker bij de toewijzing van patiënten aan verschillende behandelingen, aangezien de escitalopramgroep significant ernstiger depressief was bij aanvang dan die op citalopram. Dit kan een toevallige bevinding zijn geweest, maar het kan ook een weerspiegeling zijn van de reeds bestaande klinische opvatting dat escitalopram een effectievere behandeling was bij ernstige depressies. Alle effectiviteitsstudies staan open voor dit soort vooroordelen. Desalniettemin werd de studie voor de volledigheid wel opgenomen (Anderson, 2008), maar uitgesloten van de meta-analyse van de gerandomiseerde gecontroleerde studies.
Het totale behandelingsverschil tussen escitalopram en citalopram was 1,7 punten in het voordeel van escitalopram op de MADRS-schaal, die statistisch significant was (p < 0.0001). Een directe maat voor het klinisch relevante verschil kan worden genomen uit het waargenomen verschil tussen placebo en citalopram. Op basis van een analyse van de positieve antidepressiva-onderzoeken die zijn ingediend bij de FDA, hebben Kirsch et al. (2002) meldden dat een verschil van ongeveer 2 punten op HAMD17 tussen geneesmiddel en placebo voldoende was voor goedkeuring door de regelgevende instanties. In het geval van citalopram was dit verschil 1,9 punten op HAMD17. Het verschil tussen escitalopram en placebo op de MADRS bleek 1,9 in het algemeen en 2,1 punten bij ernstige depressie in de regulatoire onderzoeken van escitalopram (Gorman et al., 2002), wat aangeeft dat het verschil van ongeveer 2 punten als klinisch relevant zou worden beschouwd voor beide. de MADRS en HAMD17. In een recentere meta-analyse van placebogecontroleerde onderzoeken voor alle antidepressiva, inclusief een reeks andere niet-regulerende onderzoeken, was het gerapporteerde verschil op HAMD17 1,8 (Kirsch et al., 2008).Aangezien de huidige analyse een breed scala aan niet-regulerende onderzoeken omvatte, moet een verschil van 1,8 punten tussen antidepressiva en placebo als klinisch relevant worden beschouwd voor deze bredere populatie. Daarom kan worden geconcludeerd dat dit verschil klinisch relevant is. Aangezien het behandelingsverschil tussen escitalopram en citalopram 1,7 punten was, is dit ook klinisch relevant.
Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMEA) gebruikt normaal gesproken een responderanalyse om te bepalen of een statistisch significant verschil ook klinisch relevant is. Een statistisch significant voordeel ten opzichte van de responderanalyse ten gunste van een antidepressivum vergeleken met placebo wordt door het Comité voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik (CMPH) normaal gesproken als klinisch relevant beschouwd (EMEA, 2002). In een overzicht van placebogecontroleerde antidepressiva-onderzoeken die gedurende een periode van 25 jaar ter goedkeuring zijn ingediend, hebben Melander et al. (2008) rapporteren een gemiddeld verschil in het percentage HAMD17-responders op placebo van 16 procentpunten (95% BI 12,0-20,0). De huidige analyse van twee antidepressiva laat een responsvoordeel zien van 8,3 procentpunten en een remissievoordeel van 17,6 procentpunten in het voordeel van escitalopram vs. citalopram. Deze verschillen vertalen zich in NNTs van ongeveer 12 voor respons en zes voor remissie.
Een elegante analyse werd uitgevoerd door Lam & Andersen (2006), waarin de placebogecontroleerde gegevens over citalopram en escitalopram uit dezelfde onderzoeken werden vergeleken. Het behandelingseffect voor citalopram in vergelijking met placebo was constant met toenemende ernst bij baseline gemeten op de MADRS, maar het effect nam toe voor escitalopram. Het voordeel van escitalopram ten opzichte van citalopram werd groter en was opvallender klinisch relevant bij de behandeling van patiënten met een toenemende ernst van depressie. Deze gegevens bevestigen dat escitalopram andere eigenschappen heeft als antidepressivum in vergelijking met citalopram.
Op basis van behandelingsverschillen en NNTs afgeleid van respons- en remissiecijfers, kan de statistisch significante superioriteit van escitalopram vs. citalopram als klinisch worden beschouwd. relevant.
Dankbetuigingen
De auteurs bedanken DJ Simpson (H. Lundbeck A / S) voor technische assistentie bij de voorbereiding van het manuscript. De auteurs zijn volledig verantwoordelijk voor de wetenschappelijke inhoud van dit artikel.
Verklaring van belangstelling
Thomas Hansen is een werknemer van H. Lundbeck A / S. Stuart Montgomery heeft advieskosten of honoraria ontvangen van AstraZeneca, Bionevia, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Lilly, H. Lundbeck A / S, Merck & Co. Inc., M” s Science, Merz Pharmaceuticals, Neurim Pharmaceuticals, Otsuka, Pfizer Inc., Pierre Fabre, Roche Pharmaceuticals, Sanofi-Aventis, Sepracor Inc., Servier Laboratories, Synosis, Takeda, Theracos, Transcept, UBC, Xytis, Wyeth. Siegfried Kasper ontving in de afgelopen 3 jaar beurzen / onderzoeksondersteuning, advieskosten en honoraria van AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, CSC, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen Pharmaceutica, Lundbeck, MSD, Novartis , Organon, Pierre Fabre, Pfizer, Schwabe, Sepracor, Servier en Wyeth.
(
).
.
,
–
.
(
).
.
,
–
.
(
).
.
,
–
.
(
).
.
,
–
.
(
).
.
,
–
.
(
).
.
,
–
.
(
).
.
.
(
). http://www.forestclinicaltrials.com/CTR/CTRController/CTRViewPdf?_file_id=scsr/SCSR_SCT-MD-02_final.pdf (niet door vakgenoten beoordeeld). Toegang tot 4 januari 2010.
(
).
.
(
),
–
.
(
).
.
,
–
.
(
).
.
:
, p.
.
(
).
.
,
–
.
(
).
.
,
–
.
(
).
.
,
–
.
et al. (
).
.
. Online gepubliceerd: 26 februari 2008. doi: 10.1371 / journal.pubmed.0050045.
(
).
.
, artikel 23.
et al. (
).
.
,
–
.
(
).
.
,
–
.
(
).
.
,
–
.
(
).
.
,
–
.
(
).
.
,
–
.
et al. (
).
.
,
–
.
(
).
.
,
–
.
(
).
.
,
–
.
(
).
.
,
–
.
(
).
.
,
–
.
et al. (
).
.
,
–
.
(
).
?
,
–
.
(
).
.
,
–
.
et al. (
).
.
,
–
.