Wat is een Single Nucleotide Polymorphism (SNP) en hoe beïnvloedt dit medicamenteuze therapie?

In 2003 werd het Human Genome Project voltooid en werd het volledige menselijke DNA in kaart gebracht beschikbaar voor het publiek.1 Als gevolg hiervan deelde het National Human Genome Research Institute van de National Institutes of Health (NIH) zijn visie voor menselijk onderzoek met het oog op het verbeteren van de gezondheid.2 Binnen deze visie was het doel om op genomica gebaseerde benaderingen te gebruiken voor de voorspelling van medicijnrespons.2 De motivatie achter dit specifieke doel zijn de genetische variaties die tussen individuen bestaan.Sommige van deze genetische variaties zijn subtiel en grotendeels neutraal in hun manifestatie. Sommige genetische variaties kunnen echter worden waargenomen wanneer astimulus uit de omgeving komt (zoals een medicijn ) wordt geïntroduceerd en lokt een reactie uit die overdreven is of afwijkt van de norm. Een van de meest voorkomende genetische polymorfismen (variaties) die in de literatuur worden beschreven en die nu praktijk is single nucleotide polymorphisms (SNP; vaak uitgesproken als “Snips”). Deze polymorfismen kunnen de reactie van een patiënt op medicamenteuze therapie rechtstreeks beïnvloeden. Er zijn meer dan 1 miljoen SNPs in het menselijk genoom die voorkomen met een frequentie van 1% of meer in de algemene populatie.3

Wat is een SNP en hoe doet dat? het resulteert in veranderingen in de respons op geneesmiddelen?
Om een SNP logisch te maken, is het belangrijk dat clinici de basissequentie van DNA begrijpen. Ter herinnering: DNA is letterlijk een lange lijst van nucleotiden die in een specifieke volgorde zijn uitgelijnd.4 De nucleotiden die de DNA-sequentie vormen, zijn onder meer de purines (adenine (A), guanine (G)) en pyrimidines (cytosine (C), thymine (T)) en zijn met elkaar gepaard binnen de dubbele helix, zodat G is gepaard met C en A is gepaard met T via waterstofbinding. Deze basenparen vormen ook codons die bestaan uit een reeks van 3 afzonderlijke nucleotiden. De combinatie van deze 3 nucleotidesequenties is belangrijk voor een aantal functies. Een functie is het beïnvloeden van de activiteit van andere regulerende eiwitten zoals die betrokken bij th Het proces van gen-transcriptie en vertaling voor een eiwit. Een andere veel voorkomende functie is om te bepalen welk aminozuur het volgende in de reeks moet worden geplaatst tijdens het proces van het maken van een nieuw eiwit (zoals een enzym of transporter). Om eiwitten te maken en goed te laten functioneren, moet de juiste sequentie van aminozuren worden samengesteld tijdens het genvertalingsproces. Daarom worden al deze cellulaire functies beïnvloed door de volgorde van de individuele nucleotiden in het DNA. Als een van de individuele nucleotiden werd vervangen door een ander nucleotide, zou het vermogen van genen om te worden getranscribeerd uit het DNA of functionele eiwitten die tijdens de genvertaling moeten worden geproduceerd, aanzienlijk worden aangetast. Deze verandering in een singlenucleotide is een SNP.3

De locatie van de SNP beïnvloedt de expressie of het “fenotype” dat wordt waargenomen bij een patiënt. Een SNP in het coderende gebied van het DNA (cSNP) kan al dan niet resulteren in aminozuursubstituties in het eiwit dat wordt gevormd. Als anaminozuursubstitutie optreedt, kan het gecreëerde eiwit een andere vorm of tertiaire structuur hebben en dus een significante invloed hebben op het vermogen van dat eiwit om zijn biologische effect uit te oefenen. Als de SNP optreedt in de promotor of het kankergebied van het DNA, kan de genregulatie worden gewijzigd, wat resulteert in verandering in de hoeveelheid geproduceerde proteïne en / of het verwachte biologische effect. Pharmacology Weekly heeft verschillende nieuwsbrieven gepubliceerd waarin voorbeelden worden beschreven van SNPs die van invloed kunnen zijn op de medicijnrespons die in de klinische praktijk wordt gezien.5-8 Helaas kunnen SNPs optreden bij veel eiwitten die betrokken zijn bij het transport van geneesmiddelen. , metabolisme en receptoren die uiteindelijk de farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van een aantal medicijnen beïnvloeden.

1. National Institutes of Health. National Human Genome Research Institute. Laatst geraadpleegd op 30/05/09.
2. Collins FS, Green ED, Guttmacher AE et al. Een visie voor de toekomst van genomics-onderzoek. Nature 2003; 422: 835-47.
3. Sachidanandam R, Weissman D, Schmidt SC et al. Een kaart van de sequencevariatie van het menselijk genoom met 1,42 miljoen enkelvoudige nucleotide polymorfismen. Nature 2001; 409: 928-33.
4. Lieberman M, Marks AD. Hoofdstuk 12. Structuur van de nucleïnezuren. In: Mark “sBasic Medical Biochemistry. A Clinical Approach. 3rd ed. Lieberman M, Marks AD eds. Wolters Kluwer-Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia, PA. 2009: 199-215 .
5. Busti AJ, Herrington J, Lehew DS, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. Hoe iswarfarine (Coumadin, Jantoven) in de klinische praktijk wordt gebruikt, beïnvloed door bekende genetische polymorfismen voor CYP450 2C9 en wanneer testen nodig zijn, of helemaal niet?
6. Busti AJ, Margolis DM, Lehew DS, NuzumDS, Daves BJ, McKeever GC. Hoe maakt de genetica van een patiënt hen vatbaarder voor door abacavir (Ziagen®) geïnduceerde overgevoeligheidsreactie die toekomstig gebruik van de geneesmiddel voor de behandeling van hiv-infectie?
7. Busti AJ, Herrington J, Murillo JR, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. Hoe verhogen dogenetische polymorfismen tegen UGT1A1 * 28 het risico op levensbedreigende neutropenie bij toediening van irinotecan (Camptosar)?
8. Busti AJ, Lehew DS, Nuzum DS, Daves BJ, McKeever GC. Hoe verhogen orale anticonceptiva (anticonceptiepillen) het risico op bloedstolsels of veneuze trombo-embolieën (DVTs en longembolieën) bij patiënten met het genetische polymorfisme, Factor V Leiden?