Wat is de extracellulaire matrix?

ECM-samenstelling

De ECM is een complex mengsel van eiwitten en glycosaminoglycanen (een klasse van negatief geladen polysacchariden). Het is samengesteld uit drie categorieën materialen:

1. glycosaminoglycanen en hun proteoglycanen die drukkrachten weerstaan
2. adhesieve glycoproteïnen (laminine, fibronectine, tenascine, nidogen)
3. Vezelige proteïnen die treksterkte bieden (collagenen, elastine)

Glycosaminoglycanen (GAGs)

GAGs stonden oorspronkelijk vooral bekend als “ruimtevullers” in de ECM. Meer recent het is aangetoond dat ze actieve signaalmoleculen zijn waarvan de rol in een verscheidenheid aan cellulaire processen (inclusief cytokineproductie, rekrutering van leukocyten en ontstekingsreactie) belangrijk is voor het beheersen van het lot van cellen7.

Glycosaminoglycanen (GAGs) zijn lineaire polysacchariden van twee basische sacchariden: een aminosuiker en een uronzuur 2,3. De aminosuiker is meestal N-acetyl-D-glucosamine (D-GlcNAc) of N-acetyl-D-galactosamine (D-GalNAc). zuur is ofwel D-glucuronzuur (D-GlcA) of L-iduronzuur (L-IdoA) 7. Deze basiscomponenten zijn verder gevarieerd door epimerisatie, sulfatering en deacetylering. De volgorde van de koolhydraatketen en de andere chemische modificaties bepalen hun specificiteit en functionaliteit7.

Hyaluronan is de eenvoudigste GAG omdat het niet-gesulfateerd is, geen epimerisatie ondergaat en is samengesteld uit een niet-gemodificeerde disaccharideherhaling . Het is ook niet typisch covalent gebonden aan eiwitten. De andere GAGs zijn chondroïtinesulfaat (CS), dermatansulfaat (DS), keratansulfaat (KS) en heparaansulfaat (HS). Deze vier GAGs zijn typisch covalent gehecht aan eiwitten om proteoglycanen te vormen. Chondroïtine en heparaansulfaat worden uitgebreid gemodificeerd door sulfatering 1,2,3.

Proteoglycanen

Een proteoglycaan is samengesteld uit een kerneiwit met een of meer covalent gehechte GAGs. Ze worden opgeslagen in secretoire korrels, ingebracht in het plasmamembraan of uitgescheiden in de ECM8. Tabel 2 geeft een overzicht van verschillende proteoglycanen samen met hun molecuulgewicht, GAG-ketens en weefsellokalisatie.

Tabel 2. Proteoglycanen aanwezig in de ECM8

Glycoproteïnen

Laminine

Momenteel zijn er 15 bekende heterotrimere laminines6. Laminine is samengesteld uit α-, β- en γ-ketens waarvan er 5 α-, 4 β- en 6 γ-ketens zijn2. Het heeft een kruisachtige structuur met 3 korte armen en 1 lange arm. De α-ketens hebben een groot globulair domein dat bekend staat als het G-domein aan de C-termini. Dit domein is samengesteld uit 3 LG-domeinen (LG1-LG3) die door een linkerregio zijn verbonden met nog twee LG-domeinen (LG4-LG5).Integrinen binden aan LG1-3 en dystroglycan aan LG4-LG5. Van heparaansulfaat is aangetoond dat het bindt aan LG4 van de α1-keten6. Laminine is een onderdeel van de keldermatrix; de isovorm van aanwezige laminine varieert echter met het weefsel2. De laminine-1-vorm is het meest prominent in de vroege ontwikkeling en bestaat uit α1-, β1- en γ1-ketens6.

Fibronectine

Fibronectine is een dimeer met een molecuulgewicht van ~ 270 kDa. Het komt voor als een oplosbare vorm in bloed en lichaamsvloeistoffen en in fibrillen in de ECM. Het bindt collageen, heparine, andere fibronectine-eiwitten en celoppervlakte-integrinen. Fibronectine bindt integrinen via het tri-peptidemotief van arginine, glycine en asparaginezuur (RGD) 2,3.

Vezelige eiwitten

Collageen

Collagen zijn de belangrijkste structurele component van de ECM1. Ze zijn het meest voorkomende eiwit in de huid en het bot en vormen 25% van de totale eiwitmassa2. Collagenen vormen een steiger voor de aanhechting van laminine, proteoglycanen en celoppervlakreceptoren1. Tot dusver zijn achtentwintig soorten collagenen (I-XXVIII) geïdentificeerd bij gewervelde dieren1. Collagenen zijn drievoudige helixproteïnen die worden gevormd uit homotrimeren of heterotrimeren van polypeptideketens, α-ketens genoemd. α-ketens hebben een herhaling van drie aminozuren van Gly-XY, waarbij X typisch proline is en Y 4-hydroxyproline (post-translationeel gemodificeerd proline) 1,2.

Gebaseerd op hun supramoleculaire architecturen, deze typen zijn onderverdeeld in:

• fibrillair (I, II, III, V, XI, XXIV en XXVII) – het meest voorkomende type collageen, dat 90% van het collageen in het lichaam uitmaakt ; het is prominent aanwezig in botten, huid, pezen, ligamenten en kraakbeen. Fibrillen hebben een diameter van 10-30 nm en geassembleerde collageenvezels kunnen een diameter hebben van 500-3000 nm.
• fibril-geassocieerd (FACIT) (IX, XII, XIV, XVI, XIX, XX , XXI, XXII); deze collagenen vormen geen fibrillen; in plaats daarvan hechten ze zich aan fibrilvormende collagenen; er wordt gedacht dat ze collageenfibrillen in de matrix bestellen.
• kralenfilament (VI)
• netwerkvorming (IV, VIII en X); deze vormen netachtige structuren zoals in het basismembraan; ze werken ook samen met verankerende fibrillen (type VII) die het basismembraan verbinden met collageen en laminine in de ECM. Collageen IV assembleert zichzelf en speelt een belangrijke rol bij de vorming van het basismembraan.
• transmembraan collagenen (XIII, XVII, XXIII, XXV) Deze suprastructuren spelen een functionele rol bij celadhesie, differentiatie, weefselontwikkeling en structurele integriteit1.

Elastine

Elastine, zoals de naam suggereert, geeft elasticiteit aan de ECM. Het wordt geproduceerd als tropoelastine, een voorlopereiwit van 72 kDa en wordt uitgescheiden door de cel. In de extracellulaire ruimte verknoopt het met andere elastinemoleculen om vellen en vezels te vormen. Elastine is het primaire ECM-eiwit dat aanwezig is in slagaders waar het ~ 50% van hun drooggewicht uitmaakt2.