VS Food and Drug Administration

Veiligheidsaankondiging
Aanvullende informatie voor patiënten
Aanvullende informatie voor zorgverleners
Samenvatting van gegevens

Veiligheidsaankondiging

De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) informeert het publiek dat chronische, hoge doses (400-800 mg / dag) van het antischimmelmiddel Diflucan (fluconazol) in verband kunnen worden gebracht met een zeldzame en duidelijke reeks geboorteafwijkingen bij zuigelingen wiens moeders tijdens het eerste trimester van de zwangerschap met het medicijn werden behandeld. Dit risico lijkt niet geassocieerd te zijn met een enkele, lage dosis fluconazol 150 mg voor de behandeling van vaginale schimmelinfectie (candidiasis).

Er zijn verschillende gepubliceerde casusrapporten van geboorteafwijkingen bij zuigelingen van wie de moeder werd behandeld met een hoge dosis fluconazol (400-800 mg / dag) voor ernstige en levensbedreigende schimmelinfecties tijdens het grootste deel of het hele eerste trimester (zie onderstaande gegevenssamenvatting) .1-4 De kenmerken die bij deze zuigelingen zijn waargenomen, staan vermeld in Tabel 1.

Op basis van deze informatie is de zwangerschapscategorie voor fluconazol-indicaties (anders dan vaginale candidiasis) gewijzigd van categorie C naar categorie D. De zwangerschapscategorie voor een enkele dosis fluconazol 150 mg voor de behandeling van vaginale candidiasis is niet veranderd en blijft categorie C.

Zwangerschapscategorie D betekent dat er positief bewijs is van menselijke foetale risico op basis van gegevens bij mensen, maar de mogelijke voordelen van het gebruik van het geneesmiddel bij zwangere vrouwen met ernstige of levensbedreigende aandoeningen kunnen ondanks de risicos aanvaardbaar zijn.

Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg moeten zich bewust zijn van de mogelijke risicos van langdurig gebruik van fluconazol in hoge doses en patiënten adviseren als het medicijn wordt gebruikt tijdens de zwangerschap of als een patiënt zwanger wordt tijdens het gebruik van het medicijn.

Aanvullende informatie voor patiënten

• Gebruik van langdurig, hoog gedoseerd (400-800 mg / dag) fluconazol tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap (eerste trimester) geassocieerd met een zeldzame en duidelijke reeks geboorteafwijkingen bij zuigelingen.
• Een enkele dosis fluconazol 150 mg voor de behandeling van vaginale schimmelinfectie tijdens de zwangerschap lijkt niet geassocieerd te zijn met de geboorteafwijkingen.
• Patiënten moeten hun zorgverlener op de hoogte stellen als ze zwanger zijn of zwanger worden terwijl ze fluconazol gebruiken.
• Bijwerkingen van het gebruik van fluconazol moeten worden gemeld aan het FDA MedWatch-programma, met behulp van de informatie in het gedeelte Contact “onderaan de pagina.

Aanvullende informatie voor zorgverleners

• De zwangerschapscategorie voor een eenmalige dosis van 150 mg fluconazol voor vaginale candidiasis is categorie C op basis van gegevens uit dierstudies die een nadelig effect op de foetus lieten zien. Er zijn geen adequate en goed gecontroleerde onderzoeken met fluconazol bij zwangere vrouwen. Beschikbare gegevens bij de mens suggereren geen verhoogd risico op aangeboren afwijkingen na een enkelvoudige dosis van 150 mg voor de moeder.
• De zwangerschapscategorie voor fluconazolgebruik voor andere indicaties dan vaginale candidiasis is nu categorie D.Een paar gepubliceerde casusrapporten beschrijven een zeldzaam patroon van duidelijke aangeboren afwijkingen bij zuigelingen die in utero zijn blootgesteld aan hoge doses fluconazol van de moeder (400-800 mg / dag) tijdens het grootste deel of het hele eerste trimester.
• De kenmerken die bij deze zuigelingen werden waargenomen, zijn onder meer brachycefalie, abnormale facies, abnormale calvariale ontwikkeling, gespleten gehemelte, femorale buiging, dunne ribben en lange botten, arthrogryposis en aangeboren hartafwijkingen. Deze effecten zijn vergelijkbaar met die in dierstudies.
• Als fluconazol tijdens de zwangerschap wordt gebruikt of als een patiënte zwanger wordt tijdens het gebruik van fluconazol, moet de patiënte worden geïnformeerd over het mogelijke risico voor de foetus.
• Bijwerkingen met fluconazol moeten worden gemeld aan het FDA MedWatch-programma met behulp van de informatie in het veld “Contact” onderaan deze pagina.

Samenvatting gegevens

Er zijn verschillende casusrapporten gepubliceerd in de medische literatuur die zeldzame en duidelijke aangeboren afwijkingen beschrijven bij zuigelingen van wie de moeder werd behandeld met chronische hoge doses fluconazol (400-800 mg / dag) voor schimmelinfecties in het eerste trimester van de zwangerschap .1-4 Vier meldingen hadden betrekking op het gebruik door de moeder van chronische hoge doses fluconazol voor coccidioïdale meningitis en één melding betrof een moeder die positief was voor het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) die chronisch hooggedoseerd oraal fluconazol kreeg voor vaginale candidiasis. Gevallen die verband hielden met het gebruik van hoge doses fluconazol hadden allemaal een aantal kenmerken gemeen met de autosomaal recessieve genetische aandoening die bekend staat als het Antley-Bixler-syndroom. Deze combinatie van aangeboren afwijkingen komt zelden voor bij de algemene populatie en is vergelijkbaar met afwijkingen die worden waargenomen bij dieren na blootstelling aan utero aan fluconazol.

Chronische hoge doses fluconazol kunnen teratogeen zijn bij mensen bij gebruik in het eerste trimester van zwangerschap; de omvang van dit potentiële teratogene risico bij de mens is echter niet bekend. De vijf meldingen van duidelijke en zeldzame aangeboren afwijkingen na chronische, hoge doses fluconazol in utero suggereren een mogelijk geneesmiddeldrempeleffect voor een fluconazolembryopathie.

De beschikbare gegevens in de medische literatuur suggereren geen verband tussen het gebruik van een lage dosis oraal fluconazol in het eerste trimester van de zwangerschap en aangeboren afwijkingen.5-11 De weinige gepubliceerde epidemiologische onderzoeken van in utero blootstelling aan doses fluconazol (de meeste patiënten kregen een enkele orale dosis van 150 mg) vertoonden geen consistent patroon van afwijkingen bij de getroffen zuigelingen; de meeste van deze onderzoeken waren echter te klein om een verhoogd risico op ernstige geboorteafwijkingen in het algemeen nauwkeurig te detecteren.7, 9-11 Bovendien was geen van deze onderzoeken groot genoeg om een verhoogd risico op een zeldzame of unieke geboorteafwijking nauwkeurig te detecteren of syndroom.

Tabel 1.

1. Lopez-Rangel E, Van Allen MI. Prenatale blootstelling aan fluconazol: een identificeerbaar dysmorf fenotype. Geboorteafwijkingen Res A Clin Mol Teratol. 2005; 73: 919-23.
2. Pursley TJ, Blomquist IK, Abraham J, Andersen HF, Bartley JA. Door fluconazol geïnduceerde aangeboren afwijkingen bij drie zuigelingen. Clin Infect Dis. 1996; 22: 336-40.
3. Lee BE, Feinberg M, Abraham JJ, Murthy AR. Aangeboren afwijkingen bij een baby geboren uit een vrouw die met fluconazol is behandeld. Pediatr Infect Dis J. 1992; 11: 1062-4.
4. Aleck KA, Bartley DL. Meervoudig malformatiesyndroom na gebruik van fluconazol tijdens de zwangerschap: melding van een extra patiënt. Ben J Med Genet. 1997; 72: 253-6.
5. Rubin P, Wilton L, Inman W. Fluconazol en zwangerschap: resultaten van een monitoringonderzoek op recept. Int J Gynecol Obstet. 1992; 37 (Suppl): 25-7.
6. Inman W, Pearce G, Wilton L. Veiligheid van fluconazol bij de behandeling van vaginale candidiasis. Een monitoringstudie op recept, met speciale aandacht voor de uitkomst van zwangerschap. Eur J Clin Pharmacol. 1994; 46: 115-8.
7. Mastroiacovo P, Mazzone T, Botto LD, Serafini MA, Finardi A, Caramelli L, et al. Prospectieve beoordeling van zwangerschapsuitkomsten na blootstelling aan fluconazol in het eerste trimester. Ben J Obstet Gynecol. 1996; 175: 1645-50.
8. Sanchez JM, Moya G. Teratogeniteit van fluconazol. Prenat Diagn. 1998; 18: 862-3.
9. Jick SS. Zwangerschapsresultaten na blootstelling van de moeder aan fluconazol. Farmacotherapie. 1999; 19: 221-2.
10. Sorensen HT, Nielsen GL, Olesen C, Larsen H, Steffensen FH, Schønheyder HC, et al. Risico op misvormingen en andere gevolgen bij kinderen die in utero aan fluconazol zijn blootgesteld. Br J Clin Pharmacol. 1999; 48: 234-8.
11. Nørgaard M, Pedersen L, Gislum M, Erichsen R, Søgaard KK, Schønheyder HC, et al. Maternaal gebruik van fluconazol en risico op aangeboren misvormingen: een Deense populatie-gebaseerde cohortstudie. J Antimicrob Chemother. 2008; 62: 172-6.

Gerelateerde informatie

• Fluconazol (op de markt gebracht als Diflucan) -informatie
• FDA-medicijnveiligheidspodcast voor Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg: gebruik van langdurige, hooggedoseerde Diflucan (fluconazol) tijdens de zwangerschap kan in verband worden gebracht met geboorteafwijkingen bij zuigelingen.
• Comunicado de Seguridad de Medicamentos de la FDA: El uso verlengado de dosis altas de Diflucan (fluconazol) durante el embarazo podrÃa estar asociado con defectos congÃnitos en infantes