Twee soorten lacunaire infarcten

Lacunaire infarcten worden voornamelijk veroorzaakt door ziekte van kleine bloedvaten die een kleine perforerende slagader afsluit. Bij autopsie onderscheidde Fisher1 2 soorten onderliggende vasculaire pathologie: lipohyalinose en microatheromatose. Lipohyalinose was voornamelijk aanwezig bij patiënten met hypertensie tijdens het leven, terwijl de lacunes die Fisher ontdekte klein, meervoudig en asymptomatisch waren. Microatheromatose werd voornamelijk gevonden bij patiënten met enkele, grotere, symptomatische lacunes. Periventriculaire witte stof hypodensiteiten op CT, of zogenaamde leukoaraiosis (LA), wordt ook veroorzaakt door lipohyalinose van witte stof die kleine slagaders perforeert.2 LA is ook in verband gebracht met hypertensie.3 Eerder ontdekten we dat patiënten met een lacunaire beroerte met ≥1 asymptomatische lacunaire infarcten op CT hadden significant vaker LA en hypertensie dan patiënten zonder asymptomatische kleine diepe infarcten.4 Bovendien vonden we dat de symptomatische lacunaire infarcten groter waren dan de asymptomatische. Deze gegevens kwamen overeen met de pathologische bevindingen van Fisher. Op basis van deze gegevens stelden we de hypothese op dat de 2 typen onderliggende pathologie van kleine bloedvaten (lipohyalinose en microatheromatose) tijdens het leven kunnen worden onderscheiden en dat hypertensie, vooral ernstige hypertensie, sterker verband houdt met lipohyalinose.4 Pathologische studies suggereerden dat de term arteriolosclerose “Zou geschikter zijn dan lipohyalinose, hoewel de redenen achter deze voorkeur per onderzoek verschilden.2,5

Resultaten van klinische onderzoeken, 6,7 onderzoeken naar cerebrovasculaire reactiviteit8,9 of cerebrale doorbloeding, 10,11 en onderzoeken bij neurologisch normale mensen12,13 komen overeen met onze hypothese. Verder bewijs dat een vergelijkbare vasculopathie in kleine bloedvaten ten grondslag ligt aan zowel LA als meerdere kleine diepe infarcten, kwam van een vervolg CT-onderzoek dat een duidelijke progressie van beide verschijnselen liet zien, voornamelijk bij lacunaire beroerte. 14 Twee andere studies lieten ook progressie zien van witte stof laesies bij lacunaire beroerte.15,16 Sommige onderzoekers vonden geen bewijs voor o f de hypothese over 2 verschillende typen lacunaire beroertes17,18 of eerder stelde dat vergelijkbare onderliggende pathologie bij stille lacunaire beroerte en LA onduidelijk blijft.19 Het is onbekend hoe laesieprogressie de prognose beïnvloedt na een eerste lacunaire beroerte. Als patiënten met een enkele symptomatische lacunaire beroerte na verloop van tijd een betere prognose zouden hebben dan patiënten met gelijktijdige stille lacunaire laesies, zou dit verdere argumenten opleveren ten gunste van twee verschillende typen lacunaire beroerte. Om deze hypothese te testen, hebben we een vervolgstudie uitgevoerd bij 339 patiënten met een eerste lacunaire beroerte.

Patiënten en methoden

Patiënten werden geregistreerd in het Maastricht Stroke Registry, een prospectieve registratie in het Academisch Ziekenhuis Maastricht van alle CVA-patiënten > 18 jaar met symptomen die > 24 aanhouden 14 Patiënten werden prospectief en opeenvolgend geregistreerd tussen juli 1987 en maart 1992. De laatste follow-up vond plaats in mei 1995.

Alle patiënten werden zo snel mogelijk na opname of bij het eerste polikliniekbezoek onderzocht . Routineonderzoeken omvatten standaard bloed- en urineanalyses, een 12-afleidingen ECG, een thoraxfoto, echografisch onderzoek en een cerebrale CT-scan of MRI. Op het moment dat de patiënt in deze studie werd opgenomen, was MRI niet beschikbaar voor regelmatig gebruik, dus waren neuroimaging-gegevens gebaseerd op CT. Bij geselecteerde patiënten werden echocardiografie, 24-uurs (Holter) monitoring en cerebrale angiografie uitgevoerd. Gegevens werden geregistreerd op standaardformulieren.

Lacunair infarct werd gedefinieerd als een acuut beroerte-syndroom met een CT-laesie die compatibel is met de occlusie van een enkele perforerende slagader, bestaande uit een subcorticale (basale ganglia, interne capsule, hersenstam) , kleine, scherp afgebakende hypodense laesie met een diameter < 15 mm. Als een dergelijke laesie niet zichtbaar was of als er geen CT werd uitgevoerd, gebruikten we de vastgestelde criteria van unilaterale motorische en / of sensorische symptomen die het geheel van ten minste 2 van de 3 lichaamsdelen (gezicht, arm, been) betroffen zonder het bewustzijn te verstoren , visuele velden, taal of andere corticale functies. We hebben 4 lacunaire syndromen onderscheiden: pure motorische beroerte, sensorimotorische beroerte, pure sensorische beroerte en atactische hemiparese / dysartrie onhandig handsyndroom.20

Twee neurologen met kennis van het type en de waarschijnlijke plaats van een beroerte, maar die verblind waren voor uitkomstgegevens onderzochten de CT-scans afzonderlijk en onafhankelijk, zoals eerder beschreven.4 In geval van onenigheid probeerden we consensus te bereiken door argumentatie. Als er geen consensus kon worden bereikt, werd CT als negatief beschouwd voor dat specifieke item. Een stil herseninfarct werd gedefinieerd zoals elders beschreven.21 We maakten onderscheid tussen patiënten met ≥1 asymptomatische lacunaire laesies op CT (LACI +) en patiënten zonder dergelijke laesies (LACI−).Om beide typen verder te contrasteren, vergeleken we lacunaire patiënten met ten minste 1 asymptomatische lacunaire laesies en LA (LACI + / +) versus patiënten met geen van deze kenmerken (LACI – / -).

Naast leeftijd en geslacht, werden de volgende vasculaire risicofactoren geregistreerd: hypertensie (bekende hypertensie, al dan niet behandeld, of ten minste 2 bloeddrukregistraties > 160/90 mm Hg vóór beroerte of > 1 week na beroerte), diabetes mellitus (DM; bekende diabetes, al dan niet behandeld; nuchtere serumglucose > 7 mmol / L; of een postprandiaal niveau > 11 mmol / L op minstens 2 verschillende gelegenheden voor of minstens 3 dagen na een beroerte), ischemische hartziekte (bekende of behandelde angina pectoris, de aanwezigheid van een oude (> 6 weken) myocardinfarct, of typische ECG-veranderingen), en significante halsslagaderstenose (een diameterverkleining van > 50% van de ipsilaterale inwendige carot id-slagader gedocumenteerd op niet-invasief onderzoek met echografie of angiografie). Handicap werd beoordeeld met de gemodificeerde Rankin-score.22 We gebruikten ook de gemodificeerde Rankin-score om de aanvankelijke ernst van een beroerte te meten. Hoewel we ons realiseerden dat de Rankin-schaal niet was ontworpen om de mate van functionele handicap in de acute CVA-fase te meten, besloten we deze schaal te gebruiken vanwege de bekendheid en het gemak bij het aanbrengen. We hebben de Rankin-score gedichotomiseerd in 2 categorieën, functioneel onafhankelijk (Rankin-score van 0, 1, 2 of 3) en functioneel afhankelijk (Rankin-score van 4 of 5), voor statistische analyses van functionele uitkomsten. Chronische obstructieve longziekte LA werd gedefinieerd als focale of diffuse hypodensiteit in de periventriculaire of diepe witte materie, waarbij de cortex niet betrokken was, met slecht gedefinieerde marges om het te onderscheiden van een infarct. Voor de diagnose van recidiverende beroerte moest er bewijs zijn van ofwel een nieuw neurologisch defect of een verergering van een reeds bestaand tekort dat niet kon worden toegeschreven aan een bijwerking van medicamenteuze behandeling of een bijkomende ziekte die zich ten minste 72 uur na de eerste beroerte voordeed. Patiënten met een verslechtering van hun dagelijkse activiteiten zonder dergelijke nieuwe tekorten werden niet geregistreerd als recidiverende gevallen van beroerte. Ook werden nieuwe asymptomatische laesies op een herhaalde CT-scan niet meegenomen. Het subtype van de recidiverende beroerte werd bepaald door middel van CT of alleen op basis van klinische informatie als er geen CT werd uitgevoerd. Voor de verschillende subtypen ischemische recidiverende beroerte werden dezelfde definities gebruikt als voor de eerste gebeurtenis.

Intracerebrale bloeding werd geregistreerd als een recidiverende beroerte als CT een hyperdense laesie vertoonde die radiologisch compatibel was met een intracerebrale hematoom of als de klinische foto was sterk suggestief voor intracraniële hematoom als er geen scan werd gemaakt. Dit waren voornamelijk patiënten die stierven binnen 2 dagen na het begin van een beroerte met tekenen van transtentoriale hernia maar zonder waargenomen initiële focale afwijkingen of die een ernstig verminderd bewustzijn hadden met gerapporteerde hoofdpijn, braken of beide onmiddellijk na het begin van een beroerte.23 Geen van de patiënten met intracerebrale bloeding als recidiverende beroerte gebruikte anticoagulantia.

We voerden een cross-sectionele follow-up uit. Geen enkele patiënt was verloren gegaan voor follow-up. Er werden gegevens verkregen van patiënten die opnieuw in ons ziekenhuis werden opgenomen na een herhaalde beroerte. Er werden gegevens geregistreerd van patiënten die nog regelmatig de polikliniek bezoeken. Als patiënten de polikliniek niet meer bezochten, was onze eerste stap een standaard telefonisch interview met de huisarts van de patiënt. Als de huisarts van de patiënt onbekend was of als de patiënt uit de omgeving van Maastricht was verhuisd, hebben we de patiënt of familieleden van de patiënt telefonisch geïnterviewd. We bezochten ook verpleeghuizen als de patiënt in een dergelijke instelling was opgenomen en relevante gegevens verkregen uit patiëntendossiers of door de behandelende arts te interviewen.

Doodsoorzaak werd gedefinieerd als de eerste beroerte, terugkerende beroerte, een hartspier infarct, andere hartziekte, niet-cardiale vasculaire voorvallen, longziekte, kanker, elke andere specifieke doodsoorzaak als gevolg van de eerste of terugkerende beroerte, myocardinfarct, andere hartziekte, andere vaatziekte of plotselinge dood.

Studiepopulatie

Van de 998 allereerste patiënten met een herseninfarct hadden 339 (34%) een lacunaire beroerte. Hiervan hadden 333 ten minste 1 CT toen ze de eerste beroerte hadden. Van de 48 patiënten met een recidief CVA werden 37 patiënten opgenomen in ons ziekenhuis, en bij 36 van alle recidieven (75%) werd een CT gemaakt.

Gemiddelde ± SD tijd tussen eerste CVA en laatste follow-up -up was 785 ± 479 dagen voor de groep met asymptomatische laesies en 865 ± 545 dagen voor de groep zonder. Voor de overlevenden was de gemiddelde duur van de follow-up 872 ± 459 dagen voor de groep met asymptomatische laesies en 953 ± 526 dagen voor degenen zonder.

Statistische analyse

Voor beide lacunaire subtypen hebben we basislijnkenmerken berekend en vergeleken. Met dezelfde tests vergeleken we de sterfte na 30 dagen, 1 jaar en de totale sterfte; 30 dagen, 1 jaar en totale herhaling van een beroerte; en ultieme functionele uitkomst tussen beroerte-subtypes. Sommige associaties zijn getest met multivariate logistische regressieanalyse. Cox-regressieanalyses voor overleving en recidief van een beroerte werden uitgevoerd met het lacunaire subtype toegevoegd aan het standaardmodel; later werd LA toegevoegd om te zoeken naar significante voorspellers in een tijdsafhankelijke analyse. We construeerden Kaplan-Meier-curven voor overleving en voor overleving zonder recidiverende beroerte met lacunair subtype als de verschillende strata en met log-rank tests voor significantie. Voor de vergelijking van terugkerende subtypes van een beroerte hebben we univariate χ2-analyse gebruikt.

Resultaten

Mortaliteit

Herhaalde beroerte

Er waren twee keer zoveel terugkerende beroertes in de LACI + -groep (tabel 1) aan het einde van de follow-up. Hoewel de puntschatting van de OR voor 30-dagen herhaling van een beroerte in LACI + versus LACI− 4,08 was, was het verschil niet statistisch significant. Cox-regressie detecteerde DM (OR, 2,08; 95% BI, 1,12 tot 3,88; P = 0,021) en LACI + versus LACI- (OR, 1,94; 95% BI, 1,08 tot 3,48; P = 0,025) als onafhankelijke voorspellers van herhaling van een beroerte. Zes recidiverende beroertes waren intracraniële bloedingen, en 5 hiervan kwamen voor in de LACI + -groep, wat een kwart van alle recidieven in deze groep uitmaakt, terwijl slechts 4% van de recidieven bloedingen waren in de LACI-groep (tabel 2). Van de 14 niet-lacunaire recidiverende infarcten kwamen er 9 voor in de LACI-groep. Kaplan-Meier-curven van overleving zonder recidiverende beroerte worden getoond in figuur 2. LACI + had een minder gunstige overleving zonder beroerte dan LACI- (log-rank test, P = 0,0121).

Functioneel resultaat aan het einde van de follow-up

Beperkte analyse van LACI + / + en LACI – / –

Discussie

In deze vrij grote, goed gedefinieerde groep van bij patiënten met een lacunaire beroerte, vonden we dat hypertensie en LA geassocieerd zijn met lacunaire beroerte met ≥ 1 stille, diepe, kleine ischemische laesies op CT. Deze bevinding komt overeen met die van onze initiële, kleinere serie.4 Pathologische studies hebben aangetoond dat medullaire arteriolosclerose van kleine bloedvaten de onderliggende vasculopathie was in LA.2,5 Daarom stelden we de hypothese op dat arteriolosclerose met kleine bloedvaten de belangrijkste onderliggende vasculopathie kan zijn bij een lacunaire beroerte. patiënten met gelijktijdige kleine, diepe, stille laesies, met hypertensie als een belangrijke risicofactor, waarbij ernstigere hypertensie misschien nog belangrijker is.4 Sommige auteurs vonden geen bewijs ten gunste van deze hypothese, maar hun onderzoeksopzet liet geen betrouwbare conclusies toe in Dit respect.17,18 Anderen hielden echter vast aan het idee van 2 verschillende typen lacunaire beroerte.6-8,10,12,13 Een CT-vervolgstudie ondersteunde de hypothese en toonde aan dat laesies in de loop van de tijd vorderden ondanks de gebruikelijke secundaire beroerte preventiebehandeling.14 In tegenstelling tot onze bevindingen hebben Corea et al24 geen verband gevonden tussen de aanwezigheid van stille laesies en prognose, maar hun reeks was bijna 5 keer kleiner dan de onze.

Onze huidige resultaten voegen bewijs toe aan het idee van 2 verschillende typen lacunaire beroerte omdat de prognose verschilde tussen de 2 groepen, met een ongunstiger prognose voor de patiënten met ≥ 1 stille laesies op CT . Het verschil in prognose was nog duidelijker wanneer we de groepen scherper contrasteerden door LACI + / + patiënten te vergelijken met LACI – / – patiënten. Daarom, omdat risicofactoren verschillen, de associaties met LA verschillen, de progressie van de laesie verschilt en de prognoses verschillen, kan men heel goed spreken van 2 lacunaire beroerte-entiteiten met verschillende onderliggende vasculopathieën: atheromatose van kleine vaten bij de meeste patiënten met een enkele symptomatische lacunaire beroerte en arteriolosclerose. bij patiënten met ≥ 1 stille lacunaire laesies. Arteriolosclerose is ook de meest voorkomende onderliggende vasculopathie bij primaire intracerebrale bloeding, waarbij hypertensie de belangrijkste risicofactor is.25,26 Lacunair infarct en hypertensie zijn voorspellers van primaire intracerebrale bloeding, terwijl witte stof laesies ook verband houden met primaire intracerebrale bloeding.27 Samuelsson et al28 vonden dat 15% van de recidieven van een beroerte tijdens het eerste lacunaire infarct een bloeding was.Het feit dat een kwart van alle recidiverende beroertes bij onze patiënten met ≥1 stille laesies en een derde van de meer geselecteerde groep een primaire intracerebrale bloeding waren, ondersteunt verder het idee van arteriolosclerose als de onderliggende vasculopathie bij die patiënten.

Eerder ontdekten we dat de meeste eerste symptomatische lacunaire infarcten zich bevinden in het gebied dat wordt geleverd door de anterieure choroïdale slagader, terwijl de meeste asymptomatische laesies zich bevonden in het gebied dat wordt geleverd door de lenticulostriate penetrators.4,29 Behalve dat ze heterogeen zijn in termen van pathologisch vaatwandreactie op hypertensie, deze 2 verschillende vasculaire systemen verschillen in gevoeligheid voor hypertensie: Ernstiger hypertensie kan nodig zijn voor de ontwikkeling van arteriolosclerose. Het ontbreken van een verminderde nachtelijke bloeddrukdaling kan een rol spelen omdat het verband hield met de aanwezigheid van LA.30,31 Dit blijft echter voor verder onderzoek. Een andere mogelijkheid is dat ernstige hypertensie en cerebrale arteriolosclerose een gemeenschappelijke, nog onbekende oorzaak hebben.

Het is duidelijk dat de twee typen lacunaire beroerte elkaar niet uitsluiten. Er kan meer dan 1 pathofysiologisch mechanisme aanwezig zijn in de verschillende subtypen van ischemische beroerte.32 Cupini et al33 vonden onlangs een sterk verband tussen verminderde cerebrovasculaire reactiviteit en de aanwezigheid van stille subcorticale infarcten, wat wijst op een rol van hemodynamische factoren in deze patiëntengroep. Hypertensie is een bijzonder belangrijke primaire of toe te schrijven risicofactor voor beroerte in het algemeen.

Het onderscheiden van verschillende ischemische subgroepen van beroerte is meer dan alleen epidemiologische haarsplitsing. Het aanwijzen van goed gedefinieerde afzonderlijke beroerte-entiteiten kan het onderzoek naar de onderliggende oorzaken van de ziekte op celmoleculair niveau vergemakkelijken. Hoewel er verschillende genetische afwijkingen bekend zijn die het risico op een beroerte verhogen, blijft de moleculaire basis van atherosclerotische cerebrovasculaire aandoeningen in het algemeen ongrijpbaar. Bovendien heeft de screening van meetbare genomische polymorfismen tot dusver niet geleid tot een substantiële toename van het inzicht in de celbiologische afwijkingen die ten grondslag liggen aan de ziekte. De “klonterende kant” van het spectrum van hoe ziekten bestudeerd moeten worden heeft geleid tot aanzienlijk inzicht in de pathogenese en behandelingsmogelijkheden van een beroerte. De “splitsende kant” is misschien wel een tijdige, aanvullende route om meer inzicht te krijgen in de basisafwijkingen onderliggend ischemisch herseninfarct.

Voetnoten