p53 Gen

Definitie

p53, ook bekend als een tumor-suppressor-eiwit, is een gen dat codeert voor een eiwit dat wordt aangetroffen in de kern van alle cellen in het lichaam die helpt bij het reguleren van normale celgroei en vermenigvuldiging. Het speelt ook een cruciale rol bij het onderdrukken van tumoren door de deling en groei van cellen waarvan het DNA is beschadigd te remmen. Meer dan de helft van alle kankers wordt veroorzaakt door een ontbrekend of beschadigd p53-gen.

Illustratie van de relatie tussen DNA en het eiwit p53 door Thomas Splettstoesse. Bron: Wikipedia.

Belang

Het p53-gen codeert voor een eiwit dat cruciaal is in het natuurlijke afweermechanisme van het lichaam tegen kanker en bij de onderdrukking van tumorvorming. Alle aspecten van kanker, zoals de agressiviteit, de respons op de behandeling en het vermogen om zich naar andere plaatsen in het lichaam te verspreiden, zijn gerelateerd aan de onjuiste functie van het p53-gen. Als resultaat is p53 een van de de meest bestudeerde moleculen op het gebied van biotechnologie. Een idee van de betekenis ervan kan worden afgemeten aan het feit dat p53 in 2010 een prominente plaats innam in bijna 50.000 publicaties op PubMed.

Ontdekking

De De ontdekking van p53 kwam voort uit studies naar het apenvirus genaamd simian virus 40 (SV40) waarvan bekend is dat het kanker veroorzaakt in muiscellen. Dit werk werd gelanceerd in de jaren 70 en was gericht op het begrijpen hoe tumorvirussen normale cellen in kankercellen veranderen. Het bestaan werd voor het eerst voorgesteld in het midden van de jaren zeventig door Peter Tegtmeyer en hi s collegas gevestigd aan de State University of New York. Op basis van enkele experimenten met SV40 veronderstelde het team van Tegtmeyer dat een viraal eiwit kankerverwekkende veranderingen zou kunnen veroorzaken. Kort daarna, in 1976, startte David Lane samen met Lionel Crawford van het Imperial Cancer Research Fund een onderzoek om te zien of ze de eiwitten konden vinden. verdacht van het veroorzaken van de kankerveranderingen die verband houden met het virus. In maart 1979 publiceerden ze een artikel in Nature dat een nieuw eiwit identificeerde met een molecuulgewicht van 53 kDa dat leek te werken als een regulator van bepaalde cellulaire functies die verband houden met groeicontrole. Twee maanden later publiceerden Daniel Linzer en Arnold Levine, werkzaam aan de Princeton University, onafhankelijke waarnemingen in Cell over een eiwit vergelijkbaar met Lane en Crawfords dat een gewicht had van 54 kDa. In augustus 1979 waren nog twee artikelen gepubliceerd door onderzoekers van het National Cancer Institute en Institut de Researches Science in de Journal of Virology, waarin het bestaan van een ander vergelijkbaar eiwit met een molecuulgewicht van ongeveer 55 kDA werd gemeld.
Verdere experimenten uitgevoerd in 1979 door Lloyd Old en zijn team in het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York onthulden dat dieren die werden blootgesteld aan SV40-tumorcellen een immuunrespons op een eiwit van 53 kDA richtten. Kort daarna ontdekten Crawford en zijn team dat 9% van het menselijk serum van borstkankerpatiënten antilichamen bevatte die gericht waren op een eiwit met hetzelfde gewicht. Hoewel wetenschappers het verband tussen de twee bevindingen niet onmiddellijk herkenden, werd enkele jaren later erkend dat elk team naar hetzelfde eiwit had gekeken. In 1983 werd het eiwit p53 genoemd, wat het molecuulgewicht aangeeft.
Aanvankelijk werd aangenomen dat p53 het product was van een oncogen, een gen dat kanker veroorzaakt. Tegen het einde van de jaren tachtig begonnen wetenschappers zich echter te realiseren dat p53 in plaats daarvan een tumoronderdrukker was die vaak muteerde in menselijke kanker. In de loop van het volgende decennium begonnen wetenschappers meer informatie te ontdekken over de functie van p53. Hieruit bleek dat p53 een molecuul is dat cruciaal was voor het coördineren van de complexe cyclus van een cel in tijden van DNA-schade en andere stress.
Het p53-eiwit zelf wordt onder controle gehouden door MDM2, een ander eiwit dat bindt aan p53 en vernietigt het molecuul als er teveel in de cel zijn. MDM2 is echter niet in staat om gemuteerd p53 aan te vallen en kan dus de opbouw van slecht functionerende p53-eiwitten niet stoppen, waarvan de groei verhindert dat de resterende gezonde p53 hun werk doet, wat belangrijk is om tumorvorming te voorkomen.
verband met kanker, heeft p53 onlangs een veel bredere functie gevonden. Recent werk heeft aangetoond dat p53 een belangrijke rol speelt bij de vruchtbaarheid, ontwikkeling, stamceldeling en het verouderingsproces van vrouwen.
Jarenlang werd aangenomen dat p53 een uniek eiwit was. In 1997 waren echter twee andere eiwitten, p63 en p73, gevonden die verwant leken te zijn. Beide eiwitten spelen een belangrijke rol bij de ontwikkeling van de huid, het zenuwstelsel en de voortplanting van de vrouw en kunnen in bepaalde situaties ook als tumoronderdrukker fungeren. Bovendien is gevonden dat het gen dat codeert voor p53, TP53, negen verschillende vormen van het eiwit kan produceren.

Toepassing

Binnen de industrie en de academische wereld is p53 een belangrijk doelwit voor de ontwikkeling van therapie tegen kanker.In 2015 waren minstens 114 bedrijven actief bezig met het ontwikkelen van geneesmiddelen die gericht waren op de p53-signaleringsroute. Er zijn verschillende benaderingen gevolgd met p53, variërend van het gebruik van p53 als een tumoronderdrukker tot p53-activerende geneesmiddelen die zijn ontworpen om de functie van defect p53 in tumoren te herstellen. Er is ook gewerkt aan het ontwikkelen van een therapie om de werking van MDM2 en de relatieve MDMX ervan te blokkeren om de p53-niveaus te verhogen. Over het algemeen is de succesvolle ontwikkeling van therapieën traag verlopen. Een deel van het probleem is dat p53 bij zoveel cellulaire processen betrokken is. Het versterken van het effect kan bijvoorbeeld ongewenste bijwerkingen veroorzaken. Naast therapie worden bloedscreeningstechnieken ontwikkeld om eventuele uitscheiding van het eiwit te detecteren voordat een volwassen tumor is verschenen. Dit maakt deel uit van een strategie om p53 te redden, zodat kanker kan worden uitgeroeid voordat deze volledig kan worden vastgesteld.