Norgestimate
PharmacodynamicsEdit
Norelgestromin, ook bekend als 17β-deacetylnorgestimate, de belangrijkste actieve metaboliet van norgestimaat.
Norgestimaat is een snel en volledig omgezet prodrug, voornamelijk van norelgestromin (17β-deacetylnorgestimaat of levonorgestrel 3-oxime), maar ook van levonorgestrel ( 3-keto-17β-deacetylnorgestimaat) in mindere mate (22 ± 6% van een toegediende dosis of ongeveer 40-70 µg) en van levonorgestrelacetaat (levonorgestrel 17β-acetaat) in zeer kleine hoeveelheden. Via zijn actieve metabolieten heeft norgestimaat een progestageen activiteit, antigonadotrope effecten, een zeer zwakke androgene activiteit en geen andere belangrijke hormonale activiteit.
Progestogene activiteit Bewerken
Norgestimaat is een progestageen of een agonist van de progesteronreceptor. De relatieve bindingsaffiniteiten van norgestimaat en zijn actieve metabolieten voor de progesteronreceptor vergeleken met promegestone (100%) zijn 15% voor norgestimaat, 10% voor norelgestromin, 150% voor levonorgestrel en 135% voor levonorgestrelacetaat. Vanwege hun lage concentraties wordt aangenomen dat norgestimaat en levonorgestrelacetaat niet significant bijdragen aan de biologische activiteit van norgestimaat. Bovendien, hoewel levonorgestrel met een veel hogere affiniteit aan de progesteronreceptor bindt dan norelgestromin, heeft levonorgestrel een hoge affiniteit voor geslachtshormoonbindend globuline (SHBG) (87% van dat van testosteron), wat de activiteit ervan kan beperken, terwijl norelgestromin niet bindt. naar SHBG. De ovulatie-remmende dosering van norgestimaat is 200 µg / dag.
Androgene activiteitEdit
Naast zijn progestogene activiteit heeft norgestimaat een zwakke androgene activiteit. De medicatie vertoont echter minder androgene activiteit dan verwante 19-nortestosteron-progestinen zoals levonorgestrel en norethisteron. Norgestimaat en norelgestromin hebben een verwaarloosbare affiniteit voor de androgeenreceptor (beide 0% van de affiniteit van metribolon), terwijl levonorgestrel een aanzienlijke affiniteit heeft voor de androgeenreceptor (45% van die van metribolon). Naast hun gebrek aan affiniteit voor de androgeenreceptor, hebben norgestimaat en norelgestromin vrijwel geen affiniteit voor SHBG en verdringen ze daarom testosteron niet van dit dragereiwit (hoewel levonorgestrel nog steeds met hoge affiniteit bindt aan SHBG en daardoor de vrije testosteronniveaus zou kunnen verhogen via bezetting van SHBG). Dienovereenkomstig hebben klinische onderzoeken met norgestimaat minimale androgene bijwerkingen waargenomen bij vrouwen die met de medicatie werden behandeld. Klinische onderzoeken hebben bijvoorbeeld aangetoond dat norgestimaat de toename van SHBG-niveaus geproduceerd door ethinylestradiol niet merkbaar remt. Dit is van belang omdat oestrogenen toenemen en androgenen de leverproductie van SHBG verminderen en bij uitbreiding de circulerende niveaus van SHBG.
De relatieve bindingsaffiniteit van norgestimaat en zijn metaboliet norelgestromin voor de prostaatandrogeenreceptor (AR) van de rat is 0,3 % en 1,3% van die van dihydrotestosteron (DHT), terwijl de respectieve waarden voor levonorgestrel en gestodeen 22% en 15% zijn. Op basis van deze bevindingen zijn de verhoudingen van AR- tot PR-binding 219 voor norgestimaat en 48 voor norelgestromin, terwijl de verhoudingen voor progesteron, levonorgestrel en gestodeen respectievelijk 93, 11 en 28 zijn. Als zodanig lijken norgestimaat en norelgestromin een veel lagere androgene potentie te hebben dan andere 19-nortestosteron-progestinen. Levonorgestrel is echter een belangrijke metaboliet van zowel norgestimaat als norelgestromin, en het kan dienen om hun androgene potentie tot op zekere hoogte te verhogen.
Wanneer norgestimaat wordt gecombineerd met ethinylestradiol, dat krachtig anti-androgeen is, zijn er alleen antiandrogene effecten. algemeen en de combinatie is geschikt voor de behandeling van hyperandrogenisme.
Andere activiteiten Bewerken
Norgestimaat en zijn actieve metabolieten binden niet aan andere steroïdhormoonreceptoren dan de progesteron- en androgeenreceptoren en hebben daarom geen andere off-target hormonale activiteit. Dit omvat oestrogene, glucocorticoïde, antimineralocorticoïde en neurosteroïde activiteit. Er is echter gevonden dat levonorgestrel 5α-reductase en hepatisch cytochroom P450-enzymen in vitro tot op zekere hoogte remt.
Farmacokinetiek Bewerken
Norgestimaat wordt snel en bijna volledig gemetaboliseerd in zijn actieve metabolieten, voornamelijk norelgestromin (de primaire actieve metaboliet) en in mindere mate levonorgestrel, bij orale inname. Als gevolg hiervan zijn alleen zeer lage concentraties (70 pg / ml) norgestimaat zelf detecteerbaar in de bloedsomloop, en slechts ongeveer 6 uur na een orale dosis. De orale biologische beschikbaarheid van norgestimaat is onbekend. Dit komt door het snelle en uitgebreide metabolisme van norgestimaat, waardoor de bepaling van de algehele biologische beschikbaarheid moeilijk wordt en hiervoor andere methoden dan oppervlakte-onder-de-curve (AUC) nodig zijn.Piekspiegels van norelgestromin (3.500 pg / ml) worden ongeveer 2 uur na toediening van norgestimaat bereikt. Gelijktijdige toediening van norgestimaat met een vetrijke maaltijd blijkt de piekniveaus van norelgestromin significant te verlagen, hoewel de oppervlakte-onder-de-curve-niveaus van norelgestromin niet significant worden veranderd door voedsel. Steady-state spiegels van norelgestromin en levonorgestrel worden bereikt binnen 21 dagen na behandeling met norgestimaat. Er is een geschatte 2-voudige accumulatie van norelgestromineconcentraties en een niet-lineaire 8-voudige accumulatie van levonorgestrelconcentraties bij continue toediening van norgestimaat. Aangenomen wordt dat de accumulatie van levonorgestrel het gevolg is van zijn hoge affiniteit voor SHBG, wat de biologische activiteit beperkt. De plasma-eiwitbinding van norelgestromin is ongeveer 99% en het is gebonden aan albumine maar niet aan SHBG. Omgekeerd wordt levonorgestrel voor ongeveer 98% gebonden aan plasmaproteïnen en is het gebonden aan zowel albumine als SHBG.
Norgestimaat wordt uitgebreid gemetaboliseerd tot zijn actieve metabolieten tijdens het first-pass metabolisme in de lever en darmen. De belangrijkste metaboliet van norgestimaat is norelgestromin en wordt gevormd uit norgestimaat via deacetylering in de lever en darmen. Een minder belangrijke metaboliet van norgestimaat is levonorgestrel, dat goed is voor 20 tot 25% (22 ± 6%) van een toegediende dosis of ongeveer 40 tot 70 µg norgestimaat, en een zeer ondergeschikte metaboliet van norgestimaat is levonorgestrel 17β-acetaat. Beide metabolieten zijn op dezelfde manier actief als norgelstromine. Met een typische orale anticonceptiedosering van norgestimaat van 200 tot 250 µg / dag, kan een hoeveelheid van 50 tot 60 µg / dag levonorgestrel worden geproduceerd. Dit is vergelijkbaar met de ovulatie-remmende dosering van levonorgestrel en suggereert dat norgestimaat voor een aanzienlijk deel kan werken als een prodrug, specifiek voor levonorgestrel. Na hun vorming worden de actieve metabolieten van norgestimaat geïnactiveerd via reductie, hydroxylering en conjugatie in levonorgestrelmetabolieten. De terminale halfwaardetijd van norelgestromin ligt tussen 17 en 37 uur en van levonorgestrel tussen 24 en 32 uur. De metabolieten van norgestimaat worden voor 47% in de urine en 37% in de ontlasting uitgescheiden. Onveranderd norgestimaat is niet detecteerbaar in de urine.