Label: ISOSORBIDE MONONITRATE ER-tablet, verlengde afgifte
Werkingsmechanisme
De isosorbide-mononitraat-tablet met verlengde afgifte is een orale verlengde afgifte afgifte formulering van ISMN, de belangrijkste actieve metaboliet van isosorbidedinitraat; het grootste deel van de klinische activiteit van het dinitraat is toe te schrijven aan het mononitraat.
De belangrijkste farmacologische werking van ISMN en alle organische nitraten in het algemeen is relaxatie van vasculaire gladde spieren, wat leidt tot dilatatie van perifere arteriën en aders, met name de laatste. Dilatatie van de aderen bevordert de perifere pooling van bloed, vermindert de veneuze terugkeer naar het hart, waardoor de einddiastolische druk van de linker ventrikel en de pulmonale capillaire wiggedruk (preload) afnemen. Arteriolaire relaxatie vermindert de systemische vasculaire weerstand, systolische arteriële druk en gemiddelde arteriële druk (afterload). Ook komt dilatatie van de kransslagaders voor. Het relatieve belang van reductie van voorbelasting, reductie van afterload en coronaire dilatatie blijft ongedefinieerd.
Farmacodynamiek
Doseringsregimes voor de meeste chronisch gebruikte geneesmiddelen zijn ontworpen om plasmaconcentraties te bieden die continu hoger zijn dan een minimaal effectieve concentratie. Deze strategie is niet geschikt voor organische nitraten. Verschillende goed gecontroleerde klinische onderzoeken hebben inspanningstesten gebruikt om de anti-angineuze werkzaamheid van continu afgegeven nitraten te beoordelen. In de overgrote meerderheid van deze onderzoeken waren de werkzame stoffen na 24 uur (of minder) continue therapie niet te onderscheiden van placebo. Pogingen om de tolerantie te overwinnen door dosisverhoging, zelfs tot doses ver boven de acuut gebruikte doses, zijn consequent mislukt. Pas nadat nitraten enkele uren uit het lichaam zijn verdwenen, is hun anti-angineuze werkzaamheid hersteld. Isosorbide-mononitraat-tabletten met verlengde afgifte, tijdens langdurig gebruik gedurende 42 dagen gedoseerd met 120 mg eenmaal daags, bleven de trainingsprestaties verbeteren na 4 uur en 12 uur na toediening, maar de effecten (hoewel beter dan placebo) zijn minder dan of op best gelijk aan de effecten van de eerste dosis van 60 mg.
Farmacokinetiek en metabolisme
Na orale toediening van ISMN als oplossing of tabletten met onmiddellijke afgifte zijn de maximale plasmaconcentraties van ISMN bereikt in 30 tot 60 minuten, met een absolute biologische beschikbaarheid van ongeveer 100%. Na intraveneuze toediening wordt ISMN verdeeld in het totale lichaamswater in ongeveer 9 minuten met een distributievolume van ongeveer 0,6-0,7 l / kg. Isosorbide-mononitraat wordt voor ongeveer 5% gebonden aan menselijke plasmaproteïnen en wordt verdeeld over bloedcellen en speeksel. Isosorbide-mononitraat wordt voornamelijk gemetaboliseerd door de lever, maar in tegenstelling tot oraal isosorbidedinitraat is het niet onderhevig aan first-pass-metabolisme. Isosorbide-mononitraat wordt geklaard door denitratie tot isosorbide en glucuronidering als mononitraat, waarbij 96% van de toegediende dosis binnen 5 dagen in de urine wordt uitgescheiden en slechts ongeveer 1% wordt uitgescheiden in de ontlasting. Er zijn ten minste zes verschillende verbindingen in de urine aangetroffen, waarbij ongeveer 2% van de dosis als onveranderd geneesmiddel wordt uitgescheiden en ten minste vijf metabolieten. De metabolieten zijn niet farmacologisch actief. Renale klaring vertegenwoordigt slechts ongeveer 4% van de totale lichaamsklaring. De gemiddelde plasma-eliminatiehalfwaardetijd van ISMN is ongeveer 5 uur.
De dispositie van ISMN bij patiënten met verschillende graden van nierinsufficiëntie, levercirrose of cardiale disfunctie werd geëvalueerd en bleek vergelijkbaar te zijn met die welke werd waargenomen. bij gezonde proefpersonen. De eliminatiehalfwaardetijd van ISMN was niet verlengd en er was geen geneesmiddelaccumulatie bij patiënten met chronisch nierfalen na meervoudige orale toediening.
De farmacokinetiek en / of biologische beschikbaarheid van isosorbide-mononitraat-tabletten met verlengde afgifte onderzocht bij zowel normale vrijwilligers als patiënten na toediening van enkelvoudige en meervoudige doses. Gegevens uit deze onderzoeken suggereren dat de farmacokinetiek van ISMN toegediend als isosorbide-mononitraat-tabletten met verlengde afgifte vergelijkbaar is tussen normale gezonde vrijwilligers en patiënten met angina pectoris. In onderzoeken met enkelvoudige en meervoudige doses was de farmacokinetiek van ISMN dosisproportioneel tussen 30 mg en 240 mg.
In een onderzoek met meervoudige doses werd het effect van leeftijd op het farmacokinetische profiel van isosorbide-mononitraat verlengd. vrijgavetabletten 60 mg en 120 mg (2 x 60 mg) werden geëvalueerd bij proefpersonen ≥ 45 jaar. De resultaten van die studie geven aan dat er geen significante verschillen zijn in de farmacokinetische variabelen van ISMN tussen ouderen (≥65 jaar) en jongere personen (45-64 jaar) voor de isosorbide-mononitraat-dosis van 60 mg met verlengde afgifte. De toediening van isosorbide-mononitraat met verlengde afgifte 120 mg (2 x 60 mg tabletten elke 24 uur gedurende 7 dagen) veroorzaakte een dosisproportionele toename van Cmax en AUC, zonder veranderingen in Tmax of de terminale halfwaardetijd.De oudere groep (65-74 jaar) vertoonde een 30% lagere schijnbare orale klaring (Cl / F) na de hogere dosis, d.w.z. 120 mg, vergeleken met de jongere groep (45-64 jaar); Cl / F was niet verschillend tussen de twee groepen die het regime van 60 mg volgden. Terwijl Cl / F onafhankelijk was van de dosis in de jongere groep, vertoonde de oudere groep een iets lagere Cl / F na het 120 mg-regime vergeleken met het 60 mg-regime. De verschillen tussen de twee leeftijdsgroepen waren echter niet statistisch significant. In hetzelfde onderzoek vertoonden vrouwtjes een lichte (15%) vermindering van de klaring wanneer de dosis werd verhoogd. Vrouwtjes vertoonden hogere AUCs en Cmax in vergelijking met mannen, maar deze verschillen werden verklaard door verschillen in lichaamsgewicht tussen de twee groepen. Toen de gegevens werden geanalyseerd met leeftijd als variabele, gaven de resultaten aan dat er geen significante verschillen waren in de farmacokinetische variabelen van ISMN tussen oudere (≥65 jaar) en jongere individuen (45-64 jaar). De resultaten van deze studie moeten echter met de nodige voorzichtigheid worden bekeken vanwege het kleine aantal proefpersonen in elke leeftijdssubgroep en bijgevolg het gebrek aan voldoende statistische kracht.
De volgende tabel geeft een overzicht van de belangrijkste farmacokinetische parameters van ISMN na eenmalige en meervoudige toediening van ISMN als een drank of isosorbide mononitraat tabletten met verlengde afgifte:
Voedseleffecten
De invloed van voedsel op de biologische beschikbaarheid van ISMN na eenmalige dosis Toediening van 60 mg isosorbide-mononitraat tabletten met verlengde afgifte werd geëvalueerd in drie verschillende onderzoeken met ofwel een “licht” ontbijt of een calorierijk en vetrijk ontbijt. Resultaten van deze onderzoeken geven aan dat gelijktijdige voedselinname de snelheid (toename in Tmax) kan verminderen, maar niet de mate (AUC) van absorptie van ISMN.
Klinische onderzoeken
Gecontroleerde onderzoeken met isosorbide mononitraat-tabletten met verlengde afgifte hebben anti-angineuze activiteit aangetoond na acute en chronische dosering. Toediening van isosorbide-mononitraat-tabletten met verlengde afgifte eenmaal daags, s morgens vroeg bij het opstaan ingenomen, leverde ten minste 12 uur anti-angineuze activiteit op.
In een placebogecontroleerde parallelle studie, 30, 60, 120 en 240 mg isosorbide-mononitraat-tabletten met verlengde afgifte werden eenmaal daags toegediend gedurende maximaal 6 weken. Voorafgaand aan randomisatie voltooiden alle patiënten een enkelblinde placebofase van 1 tot 3 weken om de nitraatresponsiviteit en de reproduceerbaarheid van de totale oefentijd op de loopband aan te tonen. Inspanningstolerantietests met behulp van het Bruce-protocol werden uitgevoerd vóór en op 4 en 12 uur na de ochtenddosis op dagen 1, 7, 14, 28 en 42 van de dubbelblinde periode. Isosorbide-mononitraat-tabletten met verlengde afgifte 30 en 60 mg (alleen doses die acuut zijn geëvalueerd) vertoonden een significante toename ten opzichte van de uitgangswaarde van de totale loopbandtijd vergeleken met placebo op 4 en 12 uur na toediening van de eerste dosis. Op dag 42 vertoonden de 120 en 240 mg dosis isosorbide-mononitraat tabletten met verlengde afgifte een significante toename van de totale loopbandtijd 4 en 12 uur na toediening, maar op dag 42 waren de 30 en 60 mg doses niet langer te onderscheiden van placebo . Gedurende chronische dosering werd rebound niet waargenomen in een behandelingsgroep met isosorbide-mononitraat met verlengde afgifte.
Gepoolde gegevens van twee andere onderzoeken, waarbij isosorbide-mononitraat-tabletten met verlengde afgifte 60 mg eenmaal daags, ISDN 30 mg QID en placebo QID bij patiënten met chronische stabiele angina pectoris met behulp van een gerandomiseerd, dubbelblind, drieweg-crossover-ontwerp vond statistisch significante toenames in inspanningstolerantietijden voor isosorbide-mononitraat-tabletten met verlengde afgifte vergeleken met placebo op uur 4, 8 en 12 en met ISDN op uur 4. De toenames in inspanningstolerantie op dag 14 waren, hoewel statistisch significant vergeleken met placebo, ongeveer de helft van die op dag 1 van het onderzoek.