Inzicht in de ontwikkeling en functie van folliculaire T-helpercellen

Naïeve T-celactivering en functionele differentiatie wordt veroorzaakt door het aangeboren immuunsysteem. Als reactie op pathogenen, reguleren dendritische cellen (DCs) costimulerende moleculen om antigeen-specifieke T-cellen te helpen primen. Bovendien scheiden APCs ook meerdere cytokinen uit die T-cel-terminale differentiatie reguleren in effector-T-cellen. Recente studies hebben een cruciale rol aangetoond voor co-stimulerende moleculen en bepaalde cytokines bij Tfh-celdifferentiatie (Figuur 2).

Costimulatie

T-celactivering wordt gereguleerd door co-stimulerende moleculen. CD28, dat tot expressie wordt gebracht op naïeve T-cellen, is de belangrijkste co-stimulerende receptor die betrokken is bij T-celactivering.28 Bij afwezigheid van CD28 of zijn liganden CD80 en CD86, werd Th-celdifferentiatie in alle lijnen significant verminderd. CD28-co-stimulatie is ook essentieel voor de ontwikkeling van Tfh-cellen, dus CD28-deficiënte muizen worden in verband gebracht met een mislukte opregulatie van CXCR5 en OX40 op T-cellen en een verstoorde vorming van het germinale centrum.17 Echter, CD28-gemedieerde responsen, het genereren van Tfh-cellen en germinale- centrumvorming wordt onafhankelijk van CD28 en afhankelijk van ICOS wanneer het E3-ubiquitine-ligase Roquin wordt gemuteerd.29

ICOS behoort tot de CD28-familie en wordt tot expressie gebracht op geactiveerde T-cellen.30, 31 terwijl zijn ligand, B7h, wordt breed uitgedrukt op APCs in niet-lymfoïde weefsels.32, 33 De ICOS-B7h-interactie is nodig voor optimale T-celactivering en voor bepaalde effectorfuncties, zoals IL-4 en IL-17-expressie.34, 35, 36, 37, 38 Bovendien speelt ICOS een belangrijke rol bij de regulatie van T-celafhankelijke antilichaamreacties en kiemcentrumreacties. Muizen die deficiënt zijn in ICOS of B7h vertonen een verminderde germinale centrumvorming en isotype-omschakeling. 34, 35, 36, 37, 39 Onlangs bleek deze co-stimulerende route ook belangrijk te zijn voor het genereren en onderhouden van CXCR5 + Tfh-cellen. Meer specifiek vertoonden ICOS-deficiënte muizen een verminderde ontwikkeling van CXCR5 + Tfh-cellen als reactie op primaire of secundaire immunisatie met rode bloedcellen van schapen.6 Ondertussen resulteerde ablatie van B7h op APCs in verminderde expressie van IL-21 door T-cellen.24 ook is aangetoond dat ICOS in hoge mate tot expressie wordt gebracht door menselijke tonsillaire CXCR5 + T-cellen in de lichte zone van kiemcentra en op efficiënte wijze de productie van immunoglobulinen ondersteunt.40, 41 Bovendien resulteerde ICOS-deficiëntie bij mensen en muizen in aanzienlijk verminderde aantallen Tfh-cellen en ernstige defecten in B-celrijping en immunoglobuline-isotype-omschakeling, wat wijst op een essentiële rol voor ICOS bij de differentiatie van Tfh-cellen.11, 19 Interessant is dat een mutatie in het RING-type E3 ubiquitine-ligase Roquin bij muizen spontane germinale-centrumvorming en verhoogde auto-antilichaamproductie veroorzaakte. , die wordt geassocieerd met een sterk toegenomen aantal Tfh-cellen en verbeterde IL-21- en ICOS-expressie.13

Aangezien B7h een probleem is stitutief tot expressie gebracht op B-cellen, onderzochten we of Tfh-celgeneratie verwante B-T-celinteractie vereiste.24 Analyse van een voorwaardelijke knock-out muis die deficiënt is in B-celexpressie van B7h onthulde dat de afwezigheid van ICOS-ligand uit B-cellen leidt tot een sterk verminderde Tfh-celfrequentie. Naast een lagere CXCR5-expressie, ontdekten we dat IL-21-expressie door T-cellen sterk was verminderd bij deze muizen. De ICOS-B7h-interactie kan dus Tfh-cellen reguleren via de productie van IL-21. We hebben ook waargenomen dat antigeen-specifieke IgG-productie en Peanut-agglutinine (PNA) + germinal-center B-cellen sterk waren verminderd in afwezigheid van B7h-expressie op B-cellen. Onze gegevens geven dus aan dat B7h-expressie op B-cellen noodzakelijk is voor het genereren van CXCR5 + Tfh-cellen, evenals voor de productie van IL-21 en geschikte antilichaamresponsen, wat duidt op een belangrijke in vivo-functie voor B-cellen bij het genereren of onderhouden van Tfh-cellen. .

Alle bovenstaande waarnemingen suggereren dat defecten in de ontwikkeling van Tfh-cellen en de vorming van het germinale centrum bij ICOS-deficiënte muizen en patiënten gedeeltelijk het gevolg kunnen zijn van een gebrekkige IL-21-productie, die gewoonlijk werkt als een autocriene factor die de Tfh-celpopulatie uitbreidt. In feite was het aantal Tfh-cellen verminderd bij IL-21-deficiënte muizen. Een recente studie leverde bewijs dat ICOS de vorming van Tfh-cellen bevordert door opwaartse regulatie van c-Maf-expressie, die de IL-21-expressie op een dosisafhankelijke manier verbeterde.42 ICOS-geïnduceerde c-Maf-expressie kan dus de vorming en instandhouding van Tfh-cellen ondersteunen via productie van de autocriene groeifactor IL-21.

SAP wordt tot expressie gebracht in T-cellen en medieert reacties op leden van de SLAM-familie door te binden aan een geconserveerd domein op die receptoren. De SLAM-receptorenfamilie bestaat uit zeven leden: CD150 / SLAM, CD48 / SLAMF2, CD229 / Ly9 / SLAMF3, CD224 / 2B4 / SLAMF4, CD84 / SLAMF5, NTB-A / Ly108 / SLAMF6 en CD319 / CRACC / SLAMF7.Mutatie van SAP bij mensen, evenals studies met SAP-deficiënte muizen, suggereerden een cruciale rol voor SAP bij de hulp van B-cellen en het wisselen van klasse in Th-cellen.43 Merk op dat SAP-deficiënte T-cellen vertraagde en verminderde ICOS-expressie vertoonden, maar verhoogde en langdurige CD40L-expressie.44 SAP-deficiënte CD4 + T-cellen slagen er ook niet in om stabiel te interageren met verwante B-cellen, waardoor ze geen klonale expansie van B-cellen kunnen induceren.45 Deze deficiënte T-cellen brengen echter nog steeds normale niveaus van CXCR5 tot expressie. SAP speelt dus een sleutelrol in Tfh-celgemedieerde vorming van germinale centra na het ontmoeten van een verwante B-cel, in plaats van het reguleren van de migratie van Tfh-cellen.

CD84 / SLAMF5 en Ly108 / SLAMF6 worden sterk tot expressie gebracht in de mens. en muis Tfh-cellen.46, 47 Met behulp van CD84-deficiënte muizen, Cannons et al. toonden aan dat CD84 vereist is voor germinale centrumvorming en Tfh-celdifferentiatie in vivo op een T-cel-intrinsieke manier.47 Daarom is de CD84-SAP-as is waarschijnlijk de canonieke route in CD4 + T-cellen die de ontwikkeling en functie van Tfh-cellen bemiddelt.

Cytokines

Cytokines zijn belangrijke regulatoren van Th-celdifferentiatie. 1, 3 Th1-differentiatie wordt bevorderd door IL -12 door activering van STAT4. De IFN-γ-STAT1-route ondersteunt op zijn beurt de Th1-celontwikkeling, wat leidt tot de inductie van de transcriptiefactor T-bet. Ondertussen wordt IL-4 uitgescheiden door geactiveerde T-cellen en stimuleert Th2-polarisatie in een STAT6-afhankelijke manier, resulterend in activering van de transcriptiefactor GATA3 Bovendien induceert IL-6 / IL-21, in combinatie met TGF-β, Th17-celdifferentiatie via STAT3-afhankelijke opregulatie van RORγ. Deze cytokine-gemedieerde Tfh-celdifferentiatie varieert echter tussen muizen en mensen.

IL-21

IL-21 speelt een cruciale rol bij het reguleren van de productie van immunoglobuline en de vorming van het kiemcentrum. 12, 48 De receptor van deze cytokine behoort tot de algemene γ-ketenfamilie, die ook de receptoren voor IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 en IL-15 omvat. IL-21-signalen via STAT3 of STAT5a om de functies van een verscheidenheid aan celtypen te reguleren, zoals T-cellen, B-cellen, natural killer-cellen en DCs, en wordt voornamelijk tot expressie gebracht door CD4 + T-cellen en natural killer T-cellen.49 Eerder werd ook gemeld dat IL- 21 wordt op hogere niveaus tot expressie gebracht door Th2 dan door Th1-cellen.50 In het laatste geval vermindert de toevoeging van IL-21 tijdens differentiatie de IFN-γ-productie door de expressie van Eomes te onderdrukken.51 Er is ook waargenomen dat IL-21 wordt geïnduceerd door IL-6 door middel van STAT3, en in combinatie met TGF-β, is noodzakelijk en voldoende voor het genereren van Th17-cellen via STAT3-afhankelijke opregulatie van RO Rγ.52, 53, 54 Zowel IL-21- als IL-21R-deficiënte muizen vertonen een defect in Th17-celontwikkeling, wat suggereert dat IL-21 op een autocriene manier werkt, net zoals IFN-γ doet voor Th1-cellen en IL-4. doet voor Th2-cellen.

Bovendien is de ontwikkeling van het germinale centrum verstoord bij IL-21- en IL-21R-deficiënte muizen.12 In deze context, aangezien hogere producenten van IL-21 dan de Th1, Th2 en Th17-subsets hebben Tfh-cellen een gunstige invloed op de omschakeling van antilichaamklasse en de vorming van germinale centra. Twee groepen hebben onlangs de rol van IL-21 benadrukt bij het genereren van Tfh-cellen en germinal-center B-cellen. 24, 55 Immunisatie van IL-21-deficiënte muizen met een T-celafhankelijk antigeen resulteerde in een dramatische vermindering van CD4 + CXCR5 + T-cellen, wat suggereert dat IL-21 op een autocriene manier werkt tijdens de ontwikkeling van Tfh-cellen.24 Naast Tfh-cellen werden significant lagere aantallen germinale centrum B-cellen en verminderde IgG1-productie waargenomen bij geïmmuniseerde IL-21-deficiënte muizen . Vogelzang et al. aangetoond dat die defecten T-cel waren in plaats van intrinsiek B-cel.55

Het is aangetoond dat IL-21 wordt geïnduceerd door IL-6 op een STAT3-afhankelijke manier.24 In tegenstelling tot Th17 cellen, was de generatie van Tfh-cellen onafhankelijk van TGF-β of de Th17-specifieke nucleaire weesreceptoren RORα en RORγ.24 Bovendien hebben we aangetoond dat IL-21-producerende Th-cellen in vitro kunnen worden gegenereerd in de aanwezigheid van IL-21, maar niet TGF-β, en dat deze cellen het Tfh-genexpressieprofiel verwerven.24 Overdracht van deze in vitro gegenereerde, IL-21-producerende Tfh-achtige cellen naar naïeve muizen vergemakkelijkte de B-celfunctie, vergelijkbaar met Tfh-cellen. Over het algemeen bevestigen deze bevindingen de identiteit van Tfh-cellen als een aparte Th-lijn en suggereren ze dat IL-21 belangrijk is voor het genereren van Tfh-cellen en kiemcentrumreacties bij muizen.

IL-12

Ondanks vooruitgang in de karakterisering van de mechanismen die ten grondslag liggen aan de ontwikkeling van muizen Tfh-cellen, bleef de ontwikkelingsregulatie van menselijke Tfh-cellen tot voor kort onduidelijk. Twee onafhankelijke onderzoeken hebben aangetoond dat IL-12 in vitro het genereren van menselijke Tfh-achtige cellen uit naïeve CD4 + T-cellen induceert.46, 56 Tfh-cellen die differentiëren onder invloed van IL-12 delen belangrijke kenmerken met Tfh-cellen die worden aangetroffen in de perifere lymfoïde weefsels, waaronder IL-21-productie, aanhoudende ICOS- en CXCR5-expressie, en het vermogen om B-celdifferentiatie tot immunoglobuline te ondersteunen. uitscheidende cellen. Interessant is dat blootstelling van tonsillaire, navelstrengbloed of volwassen perifere bloed-naïeve T-cellen aan IL-12 (Th1-condities) een significante toename in IL-21-expressie veroorzaakte, terwijl IL-21, IL-6 en IL-23 IL-21-secretie induceerden. in mindere mate.46 Schmitt et al. aangetoond dat IL-12 hoge niveaus van IL-21-productie triggert via STAT4-activering, terwijl IL-21 en IL-23 minder IL-21-productie induceren in menselijke CD4 + T-cellen.56 Er werd ook waargenomen dat IL-12-geïnduceerde IL- 21-producerende cellen omvatten IFN-γ + en IFN-γ- subsets.

Het is onduidelijk of autocriene IL-21- en STAT3-activering een rol spelen bij de differentiatie van IL-12-geïnduceerde IL-21 -producerende Th-cellen bij mensen. Interessant is dat Ma et al. aangetoond dat IFN-γ + IL-21- en IFN-γ + IL-21 + -cellen hoge niveaus van T-bet tot expressie brengen, terwijl het genereren van IFN-γ-IL-21 + -cellen sterk afhankelijk is van Bcl6-expressie.46 Bovendien, menselijke naïeve CD4 + T-cellen gekweekt in aanwezigheid van IL-12 brengen hoge niveaus van CXCR5 tot expressie, wat belangrijk kan zijn voor de lokalisatie van deze cellen naar de B-celfollikels. Naast CXCR5-expressie, verhoogde behandeling met IL-12 ook de niveaus van ICOS-expressie. Belangrijker is dat in vitro IL-12-geprimede, IL-21-uitscheidende cellen significant meer immunoglobulinesecretie door naïeve B-cellen induceerden. Dit effect was afhankelijk van IL-21 en ICOS-signalering, maar niet van IFN-γ. Aldus delen menselijke ICOS + CXCR5 + CD4 + T-cellen die in vitro zijn gegenereerd in aanwezigheid van IL-12 fenotypische en functionele kenmerken met Tfh-cellen. IL-21 en IL-12 zijn daarom vereist voor de ontwikkeling van respectievelijk muis- en menselijke Tfh-cellen.

Type I IFNs

Type I IFNs vertegenwoordigen een familie van cytokines met antivirale en immunomodulerende functies.57 Meerdere subtypen van IFN-α en een enkel IFN-β-subtype worden snel geïnduceerd als reactie op infectie en signaleren via een gemeenschappelijke IFN-α-receptor.57 Van deze IFNs is aangetoond dat ze de primaire antilichaamrespons op een oplosbaar eiwitantigeen, waardoor de productie van alle subklassen van IgG wordt verhoogd.58, 59 Bovendien bevorderden type I IFNs antilichaamresponsen wanneer wildtype DCs werden overgebracht naar IFN-α-receptor-deficiënte muizen, wat direct bewijs levert dat type I-IFN-stimulatie van DCs de in vivo immuunrespons versterken.58, 59

Een recente studie onthulde dat type I-IFN-signalering in DCs selectief de ontwikkeling van Tfh-cellen stimuleert als reactie op antigeen dat is gebonden aan Toll-like receptor 3 of 4-agonisten.60 Bovendien is DC-productie van IL-6 vereist voor in vivo Tfh celgeneratie en antilichaamaffiniteitsrijping. Type I IFNs versterken dus T-celafhankelijke antilichaamresponsen door te dienen als een natuurlijk adjuvans voor het genereren van lymfeknoop-residente CXCR5 + Tfh-cellen. Het moet nog worden bepaald welke DC-subgroep de generatie van Tfh-cellen reguleert.

Patiënten met systemische lupus erythematosus (SLE) hebben verhoogde IFN-α-waarden, wat correleert met de ernst van de ziekte.61 Daarnaast zijn er studies in verschillende lupusgevoelige muizenstammen hebben de cruciale rol van type I IFNs bij lupusachtige pathologie onthuld.62, 63, 64 Een verhoogd aantal Tfh-cellen is ook waargenomen in muismodellen van SLE, 6, 65 waar ze nodig zijn voor lupus -achtige pathologie.66 Type I IFN-afhankelijke generatie van Tfh-cellen tijdens een auto-immuunrespons is echter nog niet aangepakt en vereist verder onderzoek.

Transcriptiefactoren

De differentiatie van naïeve CD4 + T-cellen in verschillende geslachten wordt bepaald door cytokinesignalering en daaropvolgende activering van specifieke transcriptiefactoren (Figuur 1). IFN-γ / IL-12-signalering via STAT1 / STAT4 reguleert bijvoorbeeld T-bet-transcriptie in Th1-cellen, 67 terwijl IL-4-signalering via STAT6 GATA3-expressie in Th2-cellen activeert.68 IL-6 en IL-21 werken beide via STAT3, wat leidt tot opwaartse regulatie van de expressie van de twee Th17-specifieke nucleaire wezenreceptoren RORγ en RORα, die uiteindelijk de Th17-celterminal differentiatie bepalen.3 Voor Tfh-celdifferentiatie is aangetoond dat noch Th1-specifieke (STAT4, T-bet ) noch Th2-selectieve (STAT6, GATA3) transcriptiefactoren zijn vereist.24 Ondanks het feit dat zowel Th17- als Tfh-lijnen IL-6 / IL-21 en STAT3 vereisen, vereist de ontwikkeling van Tfh-cellen geen Th17-gerelateerde transcriptiefactoren (RORα en RORγ). Bcl6 is eerder de hoofdtranscriptieregulator van Tfh-celdifferentiatie.

STAT3

Van IL-21 is gerapporteerd dat het noodzakelijk is voor Tfh-celdifferentiatie24 en wordt geïnduceerd in T-cellen door IL- 6 op een STAT3-afhankelijke manier.52 Om te bepalen of STAT3-signalering vereist is voor de ontwikkeling van Tfh-cellen, hebben Nurieva et al. analyseerde Tfh-celgeneratie in Stat3f / f-muizen gekruist met CD4-cre-muizen.24 Immunisatie van deze muizen met keyhole limpet hemocyanine in volledig Freunds adjuvans onthulde een grote vermindering van CXCR5 + Tfh-cellen in afwezigheid van STAT3. Bovendien leidde STAT3-deficiëntie in T-cellen tot defecte germinal-center B-cel generatie en verminderde productie van keyhole limpet hemocyanine-specifiek IgG en IgM STAT3 speelt dus een belangrijke rol in Tfh celdifferentiatie.

Bcl6

De transcriptiefactor Bcl6 wordt selectief tot expressie gebracht door muis en menselijke Tfh-cellen. 69, 70 Eerder werd aangetoond dat het Th2-reacties remt door STAT6-binding aan DNA te blokkeren, 71, 72, terwijl Bcl6-deficiënte muizen ontstekingsziekten van meerdere organen vertonen, verhoogde IgE-productie en defecte kiemcentrumreacties.71, 73 was onduidelijk of het defect in het germinale centrum bij deze muizen werd veroorzaakt door een gebrek aan de juiste T- en / of B-celfunctie, aangezien B-cellen in het germinale centrum ook Bcl6 tot expressie brengen.74 Onlangs toonden onze groep en anderen aan dat de transcriptiefactor Bcl6 is een meester r egulator van Tfh-celdifferentiatie. 25, 26, 27

Bcl6-expressie wordt geïnduceerd door IL-6 en IL-21 en overexpressie van Bcl6 bevordert de ontwikkeling van Tfh-cellen bij afwezigheid van exogene cytokines.25 Overexpressie van Bcl6 leidt ook op verhoogde expressie van endogeen Bcl6-mRNA evenals IL-21R, IL-6R en CXCR5-mRNA, zoals het geval is in cellen die zijn behandeld met IL-6 of IL-21. Interessant is dat IL-21-expressie niet werd opgereguleerd door overexpressie van Bcl6. Bcl6-expressie was ook niet vereist voor de ontwikkeling van Th1-, Th2- of Th17-cellen, en in feite onderdrukte overexpressie van Bcl6 de productie van Th1-, Th2- en Th17-cytokinen.25

De functie van Bcl6 lijkt afhankelijk te zijn van DNA. binding.25, 26 Het bindt zich aan de promoters van de transcriptieregulatoren T-bet en RORγt, die respectievelijk het lot van Th1- en Th17-cellen bepalen, wat resulteert in onderdrukking van de productie van IFN-γ en IL-17.26 Bovendien onderdrukt Bcl6 expressie van microRNAs waarvan wordt gedacht dat ze de Tfh-celsignatuur remmen, waaronder miR-17-92, die CXCR5-expressie onderdrukt. Bcl6 reguleert dus de ontwikkeling van Tfh-cellen via onderdrukking van Th1-, Th2- en Th17-specifieke transcriptiefactoren. Bcl6-deficiëntie in T-cellen resulteerde in een verstoorde Tfh-celontwikkeling zowel in vitro als in vivo, en deficiëntie in zowel B- als T-cellen is vereist voor kiemcentrumreacties. 25, 26, 28

Samengenomen, deze resultaten tonen aan dat Bcl6 zowel noodzakelijk als voldoende is voor de ontwikkeling van Tfh-cellen en leveren verder bewijs ter ondersteuning van het idee dat Tfh-cellen een afzonderlijke afstamming zijn van Th-cellen.

c-Maf

c- Maf was de eerste transcriptiefactor waarvan werd vastgesteld dat deze bij voorkeur tot expressie wordt gebracht in Th2-cellen.75 Het bindt aan de proximale promoter van IL-475 en dient als een Th2-specifieke factor. T-cellen met een tekort aan c-Maf hadden een verminderde IL-4-expressie tijdens de effectorfase, terwijl de expressie van andere Th2-cytokinen ofwel matig was verminderd of niet werd aangetast.76 Eerder, met behulp van ICOS- en B7h-deficiënte muizen, Dong et al. beschreven mechanismen waarmee ICOS de IL-4-productie bemiddelt door c-Maf-expressie in effector Th-cellen te reguleren.36, 77 In deze zin is het fenotype van c-Maf knock-out-muizen vergelijkbaar met dat van ICOS-deficiënte muizen. Bovendien herstelt overexpressie van c-Maf de afgifte van IL-4 door T-cellen die geactiveerd zijn in afwezigheid van de ICOS-B7h-interactie. Naast een gebrekkige IL-4-productie, zijn ICOS- en B7h-deficiënte muizen verstoord bij het genereren van Tfh-cellen en de productie van IL-21.24 Kuchroo et al. heeft onlangs aangetoond dat Tfh-cellen worden gekenmerkt door hoge c-Maf-expressie en dat c-Maf IL-21-niveaus dosisafhankelijk verhoogde.42 Ondertussen leidde deletie van c-Maf tot een verminderd aantal IL-21-expresserende Tfh cellen.42 ICOS reguleert dus de differentiatie van IL-21-producerende Tfh-cellen via opregulatie van c-Maf-expressie.

IFN-regulerende factor 4 (IRF4)

IRF4 werd oorspronkelijk beschreven als een Th2-specifieke transcriptiefactor, 78, 79 gedeeltelijk omdat IRF4-deficiënte muizen significant verlaagde niveaus van serumimmunoglobuline vertonen.80 Recente onderzoeken hebben echter aangetoond dat deze transcriptiefactor wordt geïnduceerd door IL-1-signalering en noodzakelijk is voor Th17-celdifferentiatie 0,81, 82 IRF4-deficiënte T-cellen, aan de andere kant, slagen er niet in om de Th17-lijn te induceren na IL-21- en TGF-β-stimulatie.83 Bovendien vertonen T-cellen zonder IRF4-bindend eiwit, een natuurlijke antagonist van IRF4, verhoogde IL-21-productie.84 IRF4 is dus essentieel voor de productie van IL-21 en voor IL-2 1-gemedieerde Th-celdifferentiatie.

Gezien deze bevindingen lijkt het erop dat IRF4 ook een rol kan spelen bij Tfh-celdifferentiatie. In feite genereren IRF4-deficiënte muizen na immunisatie minder CXCR5 + ICOS + Tfh-cellen, 85 wat het belang aangeeft van IRF4 tijdens in vivo Tfh-celdifferentiatie. Het moet nog worden bepaald of IRF4-afhankelijke Tfh-celgeneratie T-cel intrinsiek is en of IRF4 Bcl6 en B-lymfocyt-geïnduceerde rijpingseiwit-1 (Blimp-1) reguleert tijdens de ontwikkeling van de Tfh-afstamming.

Negatieve regulatie

Tfh-celdifferentiatie wordt gereguleerd door een programma dat de ontwikkeling van andere Th-lijnen tegenwerkt door lijnspecifieke transcriptiefactoren (T-bet, GATA3 en RORγ) te onderdrukken. Er is echter niet gerapporteerd of deze factoren ook Tfh-celdifferentiatie negatief reguleren. Blimp-1, dat eerder werd beschreven als antagoniserend Bcl6 in B-cellen, 86 is significant verminderd in Tfh-cellen in vergelijking met niet-Tfh CD4 + T-cellen.27 Overexpressie van Blimp-1 in CD4 + T-cellen voorkomt dus Bcl6-expressie en vermindert significant de differentiatie van Tfh-cellen, zonder de ontwikkeling van Th2-, Th17- en Treg-cellen te beïnvloeden. Bovendien vertoonden Blimp-1-deficiënte CD4 + T-cellen een verbeterde differentiatie in de Tfh-lijn.27