Hemofagocytische lymfohistiocytose (hemofagocytisch syndroom)

Hemofagocytisch lymfohistiocytose (hemofagocytisch syndroom)

Wat elke arts moet weten:

Hemofagocytische lymfohistiocytose (HLH) is een klinisch syndroom gekenmerkt door ongecontroleerde hyperactivering van de immuunrespons, leidend tot een ernstige systemische ziekte met orgaandisfunctie. HLH kan een primaire, dat wil zeggen familiaire aandoening zijn, of het kan secundair worden aan een andere aandoening, zoals een infectie, kanker of reumatologische aandoening.

Weet u zeker dat uw patiënt hemofagocytische lymfohistiocytose (hemofagocytisch syndroom)? Wat mag u verwachten te vinden?

HLH wordt gedefinieerd door een reeks klinische en laboratoriumcriteria die nog relatief ongeraffineerd zijn. In 2004 stelde The Histiocyte Society diagnostische criteria voor (zie hieronder). Houd er rekening mee dat deze klinische en laboratoriumkenmerken elk niet-specifiek zijn en mogelijk niet evalueerbaar of gelijktijdig aanwezig zijn op het moment van diagnose.

De diagnose van HLH kan worden gesteld als een van de twee belangrijkste items (vetgedrukt) hieronder is vervuld.

Moleculaire diagnose consistent met HLH

Diagnostische criteria voor HLH vervuld (vijf van de acht onderstaande criteria):

• Koorts

• Splenomegalie

• Cytopenieën (betreft > 2 van de 3 lijnen in het perifere bloed):

  Hemoglobine < 90 g / l

  Bloedplaatjes < 100 x 109 / L

  Neutrofielen < 1,0 x 109 / L

• Hypertriglyceridemie en / of hypofibrinogenemie

  Triglyceriden bij vasten > 3,0 mmol / L (> 265 mg / dL)

  Fibrinogeen < 1,5 g / l

• Hemofagocytose in beenmerg met milt of lymfeklieren

– Geen bewijs van maligniteit.

• Lage of afwezige natural killer (NK) celactiviteit getest met chroomafgiftetest

• Ferritin > 500ug / L

• Oplosbaar CD25 (d.w.z. oplosbare IL-2-receptor) > 2400 U / ml

Bovendien, huiduitslag, hyponatriëmie, lever disfunctie (hepatomegalie, hyperbilirubinemie, verhoogde transaminasen) en manifestaties van het centrale zenuwstelsel (CZS) (lethargie, prikkelbaarheid, toevallen, pleocytose van cerebrospinale vloeistof) zijn vaak geassocieerde bevindingen.

Pas op voor andere aandoeningen die hemofagocytische lymfohistiocytose kunnen nabootsen ( hemofagocytisch syndroom):

Veel van de diagnostische kenmerken van HLH zijn niet-specifiek, waaronder koorts, cytopenie en splenomegalie. Patiënten met HLH, vooral bij volwassenen verworven vormen, worden vaak geacht een acute overweldigende infectie te hebben, omdat ze de kenmerken vertonen van cytokine-afgifte. Bovendien is het belangrijk om te onthouden dat zowel familiaire als verworven HLH kunnen worden veroorzaakt door een infectie, met name door Epstein-Barr-virus (EBV) -infectie. Daarom kunnen de diagnostische kenmerken van HLH verschijnen, na wat oorspronkelijk een ongecompliceerd infectieus proces leek.

Welke individuen lopen het grootste risico om hemofagocytische lymfohistiocytose (hemofagocytisch syndroom) te ontwikkelen:

Familiale hemofagocytische lymfohistiocytose (FHLH) is een zeldzame, erfelijke, genetisch heterogene immuunstoornis. Hoewel de meeste gevallen van FHLH zich voordoen in de kindertijd, komen incidentele gevallen later in de kindertijd of op volwassen leeftijd voor. Defecten in een van de verschillende genen die betrokken zijn bij de cytolytische route van lymfocyten, leiden tot de ziekte.

Er zijn zowel autosomaal recessieve als X-gebonden recessieve vormen van FHLH. In sommige gevallen kan bloedverwantschap van de ouders en / of een positieve familiegeschiedenis van HLH worden opgewekt.

Bovendien zijn er verschillende immuundeficiëntiesyndromen die een terminale fase van HLH hebben. Deze omvatten het syndroom van Chédiak-Higashi, het syndroom van Griscelli en het X-gebonden lymfoproliferatieve syndroom. Dit zijn ook erfelijke syndromen en vormen het risico van andere getroffen broers en zussen.

Secundaire HLH deelt klinische en laboratoriumkenmerken met FHLH, maar de fundamentele aard van de ziekte is anders. Hemofagocytisch syndroom is een verworven proces dat kan worden getriggerd door elke intense immuunstimulatie of -modulatie, waaronder infectie (vooral EBV-infectie), kanker (vooral hematologische maligniteiten) en reumatologische aandoeningen (vooral systemische juveniele idiopathische artritis). Bij volwassenen heeft ongeveer de helft van de patiënten met HLH een onderliggende maligniteit, meestal lymfoom.

Wanneer HLH zich ontwikkelt bij patiënten met een systemische auto-immuunziekte, wordt dit het macrofaagactiveringssyndroom genoemd. Personen van elke leeftijd lopen risico op secundaire HLH. Het komt vaker voor in de setting van immuunsuppressie voor inflammatoire darmaandoeningen, waar het gewoonlijk wordt veroorzaakt door EBV- of Cytomegalovirus (CMV) -infectie.

Welke laboratoriumonderzoeken moet u bestellen om de diagnose te helpen stellen en hoe moet u de resultaten interpreteren?

De volgende laboratoriumonderzoeken zijn geïndiceerd voor het onderzoek van elke patiënt met een vermoedelijke HLH . De tests moeten worden geïnterpreteerd in het licht van de diagnostische criteria van HLH-2004:

• Routinebloedonderzoeken

Volledig bloedbeeld, elektrolytpaneel, leverpaneel, stollingsonderzoeken, fibrinogeen, d-dimeer, nuchtere triglyceriden en ferritine.

• Gespecialiseerde bloedtesten die moeten worden uitgevoerd indien beschikbaar

CD25 (oplosbare IL-2-receptor), NK-functionele activiteit, CD107a-mobilisatietest. In de juiste klinische context en indien beschikbaar: flowcytometrie voor perforine en assay op mutaties in de genen die X-gebonden lymfoproliferatieve ziekte veroorzaken, SH2D1A / SAP en BIRC / XIAP.

• Infectieus ziektestudies

Overweeg, afhankelijk van de klinische setting, te testen op EBV, CMV, herpes simplex virus (HSV), varicella zoster virus (VZV), influenza, Leishmania en brucellose.

• Invasieve procedures

Beenmergaspiratie / biopsie. Overweeg diagnostische lumbaalpunctie. Overweeg in sommige gevallen een biopsie van lever, lymfeklier en milt.

De hierboven beschreven laboratoriumtests zijn geschikt om de diagnose HLH te stellen. Een paar aspecten van de laboratoriumevaluatie moeten worden benadrukt:

• Het vinden van hemofagocytose is geen gevoelige of specifieke marker van HLH

Zelfs bij FHLH kan het nodig zijn meerdere bemonstering van het beenmerg te nemen om definitief histologisch bewijs van hemofagocytose te zien. De cytopenieën geassocieerd met HLH zijn voornamelijk een weerspiegeling van door cytokine geïnduceerde beenmergsuppressie en niet het resultaat van hemofagocytose. Bovendien kunnen andere syndromen die verband houden met macrofaagactivering (actieve hemolytische anemie en acute virale infectie) ook aanleiding geven tot hemofagocytose. Bijgevolg, hoewel een diagnostisch kenmerk van HLH, blijft het slechts een van de klinische criteria en is het niet noodzakelijk of voldoende om de diagnose te stellen.

• Hyperferritinemie, hoewel niet specifiek, is een uiterst nuttige bevinding bij het stellen van de diagnose van HLH

Bij kinderen is een extreem hoog ferritine (meer dan 8.000-10.000) een ongebruikelijke laboratoriumbevinding die in zeer weinig situaties voorkomt, en zou de verdenking voor HLH moeten oproepen. Zelfs in de setting van de ziekte van Still (systemische juveniele inflammatoire artritis, sJIA), die kenmerkend wordt geassocieerd met een verhoogd ferritine, zijn extreme verhogingen vaak een teken van het geassocieerd macrofaagactivatiesyndroom (MAS). Bij pediatrische patiënten is een ferritine > 10.000 meer dan 90% gevoelig en specifiek voor HLH. Bij volwassenen is het vinden van verhoogd ferritine veel minder diagnostisch voor HLH. In één studie waarin de records van ferritinemetingen in de Partners-ziekenhuizen werden herzien, werden meer dan 100 patiënten geïdentificeerd met ferritinespiegels van meer dan 50.000. en minder dan 20% van deze patiënten had HLH. Omgekeerd varieerden de ferritinespiegels bij patiënten met de diagnose HLH sterk, van iets meer dan 500 tot meer dan 50.000. Dus hoewel de negatief voorspellende waarde van een normaal ferritine uitstekend is om HLH uit te sluiten, is er geen niveau van ferritineverhoging bij volwassen patiënten dat diagnostisch is voor de ziekte.

• Functionele onderzoeken van NK-cellen zijn buitengewoon nuttig bij het stellen van de diagnose FHLH.

Ze zijn veel minder nuttig bij het diagnosticeren van verworven HLH bij volwassenen.

Welke beeldvormende onderzoeken ( indien aanwezig) nuttig kunnen zijn bij het stellen of uitsluiten van de diagnose hemofagocytische lymfohistiocytose (hemofagocytair syndroom)?

n.v.t.

Als u besluit dat de patiënt hemofagocytische lymfohistiocytose (hemofagocytisch syndroom) heeft, welke therapieën moet u onmiddellijk starten?

Patiënten met HLH vertonen doorgaans een snel voortschrijdende systemische ziekte, die dringende interventie en intensieve ondersteunende zorg nodig heeft. Als er een klinische verdenking bestaat op HLH, kan het nodig zijn om de therapie te starten voordat absolute diagnostische zekerheid is bereikt. Bovendien is het soms onmogelijk om familiale en secundaire HLH te onderscheiden op het moment van de eerste presentatie. Snelle, effectieve onderdrukking van het immuunsysteem is het hoofddoel van de eerste behandeling en moet worden gestart op basis van het beste klinische oordeel van de zorgverlener.

Standaardtherapie voor kinderen met verdenking op FHLH of EBV-geassocieerde HLH, bestaat uit een combinatie van hoge dosis corticosteroïden, etoposide en cyclosporine A, volgens het HLH 94-regime.

De behandeling van secundair hemofagocytisch syndroom en MAS bij kinderen en volwassenen is niet gestandaardiseerd. Hematologen / oncologen en reumatologen hanteren verschillende benaderingen van therapie.

• In de setting van MAS

Immunoglobuline-infusie plus hoge doses glucocorticoïden en cyclosporine kunnen vaak werkzaam zijn, en deze benadering geniet de voorkeur in die omgeving.

• De meeste patiënten met infectie-geassocieerde of idiopathische HLH in afwezigheid van onderliggende reumatologische aandoeningen, hebben een krachtigere immunosuppressie nodig

Omdat de ziekte is zeldzaam bij volwassenen, er is geen gevestigde benadering van de therapie. Gezien de extreem slechte prognose van deze patiënten is agressieve therapie echter gerechtvaardigd. Gezien het ontbreken van een vastgesteld protocol op maat van volwassenen, is de standaardtherapie met het HLH94-protocol dat is vastgesteld bij pediatrische patiënten. Andere immunosuppressiva die met anekdotisch succes zijn geprobeerd, zijn onder meer tumornecrosefactor (TNF) -remmers, anakinra en Campath. Nieuwe therapieën in klinische onderzoeken omvatten interferon-gamma (INFγ) -remmers en JAK1-2-remming met ruxolitinib.

• Wanneer wordt vastgesteld dat actieve maligniteit het hemofagocytische syndroom veroorzaakt.

Behandeling gericht op de onderliggende kanker moet worden gestart.

Meer definitieve therapieën?

Familiale hemofagocytische lymfohistiocytose

Chemo-immunotherapie voor HLH volgens het HLH 94-regime onderdrukt effectief de hyperimmuniteit die in de meeste gevallen bij HLH wordt waargenomen. Klinische en laboratoriumverschijnselen van de ziekte verbeteren gewoonlijk snel. Tekenen en symptomen nemen echter mogelijk niet af, of ze kunnen weer terugkomen naarmate de immuunsuppressie afneemt. Opnieuw verhogen van de dosering van steroïden, frequentere toediening van etoposide en vroege start van ciclosporine kunnen in deze situatie helpen. Het CZS is een mogelijke plaats van falen van de behandeling en controle van de ziekte van het CZS vereist soms toediening van intrathecale therapie (methotrexaat +/- hydrocortison). Tweedelijnsmiddelen zijn onder meer anti-thymocyt globuline (ATG), anakinra en etanercept.

Bij patiënten met een vastgestelde genetische diagnose van FHLH, of bij wie immunosuppressieve therapie niet kan worden stopgezet vanwege reactivering van de ziekte, allogene hematopoëtische cel transplantatie is de enige behandeling met genezend potentieel.

Verworven hemofagocytaire lymfohistiocytose

Patiënten met MAS reageren gewoonlijk op steroïden, intraveneuze immunoglobuline (IVIG) en cyclosporine A, hoewel recidiverende episodes kunnen voorkomen. Deze episodes doen zich voor bij opflakkeringen van de onderliggende auto-immuunziekte en reageren vaak op herhaalde therapie met dezelfde middelen.

Patiënten met infectie-gerelateerde HLH of idiopathische verworven HLH hebben een ziekte die vaak buitengewoon moeilijk onder controle te krijgen is. In de setting van een acute virale infectie kan behandeling van de onderliggende infectie met toevoeging van steroïden en IVIG voldoende zijn totdat de infectie is verdwenen. Bij veel patiënten blijven de manifestaties van HLH echter lang bestaan na de periode van actieve infectie en worden ze vanzelf -duurzaam. Vroegtijdige interventie met etoposide-bevattende regimes kan de beste mogelijkheid bieden om de ziekte onder controle te krijgen.

Hoewel ondersteunende literatuur beperkt is, kunnen patiënten met aanhoudende en resistente ziekte het beste worden behandeld met hematopoëtische stamceltransplantatie. Transplantatie bij patiënten met actief symptomatische ziekte wordt niet aangeraden, aangezien dit kan leiden tot hoge transplantatiegerelateerde mortaliteit, vooral door GVHD. Gebruik van alemtuzumab om actieve ziekte onder controle te houden, of als onderdeel van het voorbereidende regime bij patiënten die in remissie zijn, vermindert GVHD.

Welke andere therapieën zijn nuttig om complicaties te verminderen?

Patiënten die worden behandeld voor HLH lopen een hoog risico op infectieuze complicaties die verband houden met de myelo- en immunosuppressieve effecten van de ziekte en de behandeling. Profylactische antibiotica om pneumocystis, pneumonie en schimmelinfecties te voorkomen, worden aanbevolen.

Wat moet u de patiënt en de familie vertellen over de prognose?

FHLH is een fatale aandoening, tenzij allogene hematopoëtische stamceltransplantatie plaatsvindt. succesvol uitgevoerd.

Resultaten na behandeling voor secundaire HLH zijn afhankelijk van de onderliggende ziekte en zijn niet goed gedefinieerd. Steeds meer bewijs suggereert echter dat allogene hematopoëtische stamceltransplantatie de beste kans op definitieve genezing biedt.

EBV-geassocieerde HLH bij kinderen reageert buitengewoon goed op het HLH 94-protocol, met 100% overleving gerapporteerd in één onderzoek. / p>

Het reactievermogen bij volwassenen blijft ongedefinieerd, wat opnieuw de zeldzaamheid van het syndroom weerspiegelt.

MAS reageert beter op standaard immunosuppressieve therapie dan andere vormen van HLH, hoewel patiënten terugkerende episodes kunnen ervaren die volgen het wassende en afnemende verloop van hun onderliggende reumatologische aandoening.

Idiopathische HLH bij volwassenen heeft een zeer slechte prognose, met een sterftecijfer van meer dan 50%. Omdat het zeldzaam is, kunnen onmiddellijke herkenning van de ziekte en vroege toediening van agressieve therapie de resultaten verbeteren.

Wat als-scenarios.

Is het veilig om een etoposide-bevattend regime te geven als de patiënt is neutropenisch?

De cytopenieën in HLH zijn een weerspiegeling van de onderliggende hypercytokinemie en activering van macrofagen. Daarom dient een geschikte therapie niet te worden onderbroken voor neutropenie. Tellingen zouden moeten verbeteren met een gepaste respons op therapie.

Is het veilig om een etoposide-bevattend regime te geven als de patiënt abnormale leverfunctietesten heeft?

Hoewel het geen bepalend klinisch criterium is voor HLH, transaminitis en hyperbilirubinemie zijn vaak prominent aanwezig bij patiënten met HLH. Sommige patiënten kunnen zelfs fulminant leverfalen vertonen. Bij ernstige leverdisfunctie is etoposide relatief gecontra-indiceerd, hoewel dit moet worden afgewogen tegen de dringende noodzaak om een geschikte therapie toe te dienen.

Er zijn geen duidelijke richtlijnen voor het aanpassen van de therapie voor leverdisfunctie bij HLH. Het is waarschijnlijk redelijk om etoposide te geven in de setting van geïsoleerde hyperbilirubinemie en / of met milde transaminitis. In de setting van matige leverdisfunctie kan een dosisverlaging met 25-75% de introductie van therapie mogelijk maken die kan worden verhoogd naarmate de leverfunctie verbetert.

Pathofysiologie

HLH is het gevolg van een gegeneraliseerde, extreme hyper-inflammatoire toestand. Alle kenmerken van HLH zijn het resultaat van activering van macrofagen en T-cellen en de cytokinen die deze cellen produceren.

De normale werking van de immuuncel-effector hangt af van de ordelijke mobilisatie en degranulatie van cytolytische korrels, wat leidt tot het gericht doden van virale geïnfecteerde en tumorcellen. Normaal gesproken wordt dit proces versterkt door de ontwikkeling van verschillende inflammatoire cytokines. Wanneer dit proces niet efficiënt leidt tot uitroeiing van het doelwit, resulteert extreme hypercytokinemie, wat leidt tot de manifestaties van HLH.

Familiale hemofagocytische lymfohistiocytose

Erfelijke defecten van de eiwitten die deelnemen aan de cytolytische functie zijn verantwoordelijk voor FHLH. Er zijn minstens vijf soorten FHLH. De moleculaire basis van HLH is onbekend in veel gevallen waarvan wordt aangenomen dat ze familiair zijn. Overerving van gemuteerd perforine, ongecoördineerde zoogdieren 13-2 (MUNC 13-2), Syntaxin 11 of Syntaxin 11-BP (ook wel MUNC 18-2 genoemd) zijn goed voor ongeveer de helft van de familiale gevallen. Twee X-gebonden vormen, XLP1 en XLP2, komen voor bij mannen met afwijkingen van respectievelijk SH2D1a en BIRC-4. Bovendien kan HLH optreden in samenhang met het Griscelli-syndroom en het Chédiak-Higashi-syndroom.

Verworven hemofagocytische lymfohistiocytose

• Infectiegeassocieerde HLH

Infectie-geassocieerde HLH wordt het meest gezien in samenhang met herpesvirusinfecties, met name EBV. Interessant is dat HLH in de setting van EBV voornamelijk wordt veroorzaakt door EBV-infectie van T-lymfocyten. Normale NK- of T-celcytotoxiciteit resulteert in feedback die de immuunreactie regelt, activatie-geïnduceerde T-celdood (AICD) genoemd. HLH weerspiegelt een mislukking van het succesvol gericht doden van geïnfecteerde cellen, met een secundair falen van AICD, stimulatie van macrofagen en een duidelijke afgifte van cytokinen. De basis voor het falen van cytotoxiciteit bij afwezigheid van identificeerbare defecten in de cytolytische route is onbekend. Er is opgemerkt dat immunosuppressie kan bijdragen aan het falen van cytotoxiciteit. Patiënten met inflammatoire darmaandoeningen die met thiopurines worden behandeld, lopen bijvoorbeeld een verhoogd risico om HLH te ontwikkelen in combinatie met een herpesvirusinfectie.

• Macrofaagactiveringssyndroom

Macrofaagactiveringssyndroom komt vaak voor in de setting van een acute exacerbatie van een onderliggende hematologische aandoening en kan moeilijk te onderscheiden zijn van veel van de kenmerken van de onderliggende ziekte.

Het is aantrekkelijk om te overwegen dat de macrofaagactivering slechts een overdreven manifestatie is van de onderliggende ziekte en niet een afzonderlijke entiteit. Dit wordt ondersteund door de waarneming dat de ziekte, in tegenstelling tot andere vormen van verworven HLH, de neiging heeft goed te reageren op steroïden, cyclosporine en IVIG, die ook de onderliggende auto-immuundiathese kunnen beheersen. Echter, provocerende studies hebben het optreden van MAS bij patiënten met sJIA gekoppeld aan specifieke polymorfismen in het MUNC13-4-gen, een van de genen die is gemuteerd in FHLH. Twee patiënten met sJIA en MAS bleken inderdaad diagnostische FHLH-mutaties in het MUNC 13-4-gen te hebben.

De prevalentie van het polymorfisme bij patiënten met sJIA met MAS was meer dan 50%, terwijl de aanwezigheid ervan in normale individuen en sJIA-patiënten zonder MAS was respectievelijk 12% en 8%. Dit suggereert de intrigerende mogelijkheid van een nieuwe genetische link tussen auto-immuunziekte en regulatoren van de adaptieve immuunrespons, en kan ook belangrijke inzichten opleveren in immuunpolymorfismen die de ontwikkeling van verworven HLH voorspellen.

• Met maligniteit geassocieerde HLH

HLH kan maligniteit, de meest voorkomende lymfoproliferatieve ziekten van T- en NK-cellen, compliceren, hoewel het gerapporteerd met myeloïde maligniteit, en zeldzamer, kiemceltumoren en solide tumoren. Aanbevelingen zijn onder meer behandeling om de ontsteking onder controle te houden, maar de hoeksteen is de primaire behandeling gericht op de onderliggende maligniteit.

Welke andere klinische manifestaties kunnen mij helpen bij het diagnosticeren van hemofagocytische lymfohistiocytose (hemofagocytisch syndroom)?

HLH is een klinische diagnose op basis van de hierboven uiteengezette criteria.

Welke andere aanvullende laboratoriumonderzoeken kunnen worden besteld?

De laboratoriumtests die hierboven zijn beschreven, zijn geschikt om de diagnose HLH te stellen.

Wat is het bewijs?

Filipovich, AH .. “Het uitbreidende spectrum van hemofagocytische lymfohistiocytose”. Curr Opin Allergy Clinic Immunol .. vol. 11. 2011. pp. 512-516.

Grom, A, Mellins, ED .. “Macrofaagactiveringssyndroom: vorderingen op weg naar inzicht in pathogenese”. Curr Opin Rheumatol .. vol. 22. 2010. blz. 561-566.

Henter, J, Horne, A, Arico, M. “HLH-2004: Diagnostische en therapeutische richtlijnen voor hemofagocytische lymfohistiocytose”. Pediat Blood Cancer .. vol. 48. 2007. pp. 124-131.

James, DG, Stone, CD, Wang, LH, Stenson, WF .. “Reactief hemofagocytisch syndroom dat de behandeling van inflammatoire darmaandoeningen compliceert”. Inflamm Bowel Dis .. vol. 12. 2006. blz. 573-580.

Otrock, ZK, Eby, CS .. “Klinische kenmerken, prognostische factoren en resultaten van volwassen patiënten met hemofagocytische lymfohistiocytose”. American journal of hematology. vol. 90. 2015. pp. 220-4.

Nikiforow, S .. “De rol van hematopoëtische stamceltransplantatie bij de behandeling van hemofagocytische lymfohistiocytose”. Hematol Oncol Clin North Am .. vol. 29. 2015. blz. 943-959.

Zhang, K, Biroschak, J, Glass, DN, Thomson, SD. “Macrofaagactiveringssyndroom bij patiënten met systemische juveniele idiopathische artritis is geassocieerd met MUNC13-4 polymorfismen”. Arthritis and Theumatism .. vol. 58. 2008. pp. 2892-2896.