Een reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom
De klinische tekenen en bevindingen over neuroimaging bij patiënten met het reversibele posterieure leuko-encefalopathiesyndroom zijn consistent genoeg om deze entiteit gemakkelijk te kunnen herkennen. De oorzaken zijn divers, maar veel voorkomende versnellers zijn acute verhogingen van de bloeddruk, nierdecompensatie, vochtretentie en behandeling met immunosuppressiva.
Klinische bevindingen
De meest voorkomende klinische symptomen en verschijnselen zijn hoofdpijn, veranderde alertheid en gedrag variërend van slaperigheid tot verdoving, toevallen, braken, mentale afwijkingen waaronder verwarring en verminderde spontaniteit en spraak, en afwijkingen in de visuele waarneming. Het begin is meestal subacuut, maar kan worden aangekondigd door een aanval. Aanvallen komen vaak voor bij het begin van neurologische symptomen, maar kunnen zich ook later ontwikkelen. Aanvallen kunnen focaal beginnen, maar worden gewoonlijk gegeneraliseerd. Meerdere aanvallen komen vaker voor dan enkele gebeurtenissen. De meeste patiënten hebben een verandering in alertheid en activiteit. Lethargie en slaperigheid zijn vaak de eerste tekenen die worden opgemerkt. Tijdelijke rusteloosheid en opwinding kunnen worden afgewisseld met lethargie. Stupor en openhartige coma kunnen zich ontwikkelen, maar meestal blijven patiënten op prikkels reageren. De mentale functies worden vertraagd en patiënten zijn vaak in de war; spontaniteit wordt verminderd en reacties worden vertraagd. Het geheugen en het concentratievermogen zijn verminderd, hoewel ernstig geheugenverlies ongebruikelijk is. Afwijkingen van visuele waarneming zijn bijna altijd detecteerbaar. Patiënten melden vaak wazig zien. Hemianopie, visuele verwaarlozing en openlijke corticale blindheid kunnen voorkomen. Sommige corticaalblinde patiënten realiseren zich niet dat ze niet kunnen zien (syndroom van Anton). De peesreflexen zijn vaak levendig, en sommige patiënten hebben zwakte en coördinatiestoornissen van de ledematen.
Afwijkingen bij neuroimaging
De meest voorkomende afwijking bij neuroimaging bij de patiënten die we beschrijven, zoals in eerdere rapporten, 2,7,16 was oedeem waarbij de witte stof betrokken was in de achterste delen van de hersenhelften, vooral bilateraal in de pariëto-occipitale gebieden. calcariene en paramedische occipitale-lobstructuren worden meestal gespaard, een feit dat reversibele posterieure leuko-encefalopathie onderscheidt van een bilateraal infarct van het posterieure-cerebrale arterie-gebied. slagader, maar met “top of the basilar” embolie zijn de calcariene gebieden onveranderlijk betrokken en vaak zijn er begeleidende thalamische en middenhersenen infarcten.31 Involvem Er is ook melding gemaakt van andere hersengebieden bij patiënten met het reversibele posterieure leuko-encefalopathiesyndroom, zoals de hersenstam, het cerebellum (Figuur 1B), de basale ganglia en de frontale kwabben.4,11,17
Hoewel de afwijkingen bij onze patiënten meestal symmetrisch waren, waren de mate van betrokkenheid en de klinische manifestaties vaak asymmetrisch. De grijze stof was betrokken bij vier patiënten, een bevinding die ook in andere series is beschreven.2,10,13 Bij alle 12 patiënten bij wie de eerste beeldvormende studie CT was, was de radiologische diagnose van de witte stofziekte duidelijk op de scan. Hoewel MRI een beeld met een hogere resolutie opleverde, was het niet nodig voor de diagnose van reversibele posterieure leuko-encefalopathie. Het enige voordeel van MRI was het vermogen om kleine, focale afwijkingen aan te tonen die verder reiken dan de resolutie van CT. Signaalversterking was aanwezig bij twee patiënten en wordt waarschijnlijk verklaard door een verstoring van de bloed-hersenbarrière.4 Bij alle patiënten die follow-up CT- of MRI-scans hadden ondergaan, was er verbetering of verdwijning van afwijkingen in de witte stof, wat eerder wijst op voorbijgaand oedeem. dan een infarct.5
Oorzaken en mechanismen
Hypertensieve encefalopathie is de oorzaak van dit syndroom dat zowel klinisch als experimenteel het meest grondig is bestudeerd. Plotselinge verhogingen van de systemische bloeddruk overschrijden het autoregulerende vermogen van de hersenvasculatuur. Regios van vasodilatatie en vasoconstrictie ontwikkelen zich, vooral in arteriële grenszones, en er is sprake van afbraak van de bloed-hersenbarrière met focale transudatie van vloeistof en petechiale bloedingen.32-35 Byrom toonde aan dat bij ratten die plotseling hypertensief werden, deze symptomen verdwenen binnen uren nadat de hypertensie was verlicht, wat suggereert dat functionele vasculaire veranderingen en oedeem de hoofdoorzaken waren, in plaats van een infarct.36 Patiënten met hypertensieve encefalopathie hebben dezelfde klinische symptomen als patiënten met het reversibele posterieure leuko-encefalopathiesyndroom, en ze verdwijnen ook snel beeldvormende afwijkingen wanneer de bloeddruk wordt verlaagd.
De meeste autoriteiten zijn van mening dat hypertensieve encefalopathie en eclampsie vergelijkbare pathofysiologische mechanismen delen.37-39 Bij de patiënten die we bestudeerden, trad het reversibele posterieure leuko-encefalopathiesyndroom op tijdens het puerperium, in plaats van tijdens de zwangerschap. De vochtophoping die tijdens deze periode vaak wordt waargenomen, kan de neiging tot ontwikkeling van hersenoedeem hebben versterkt, zoals bij patiënten met nierdecompensatie. De beeldvormingsresultaten en klinische kenmerken van postpartum eclampsie zijn identiek aan die van hypertensieve encefalopathie. Het pathologische proces wordt ook gekenmerkt door hersenoedeem en petechiale bloedingen, vooral in de parieto-occipitale en occipitale lobben. Microscopisch zijn deze petechiën ringbloedingen rond capillairen en precapillairen die worden afgesloten door fibrinoïde materiaal.39 De gevoeligheid van het achterste deel van de hersenen voor de laesies gezien bij hypertensieve encefalopathie en eclampsie wordt erkend, hoewel slecht begrepen.1,4,7 Veranderd vasculaire reactiviteit wordt verondersteld te resulteren uit een verhoogde gevoeligheid voor normaal circulerende pressor-middelen, een tekort aan vaatverwijdende prostaglandinen en endotheelcel disfunctie. Deze afwijkingen zijn allemaal gemeld bij eclampsie.39,40 Sommige van deze veranderingen gingen vooraf aan klinische symptomen bij onze patiënten. Endotheliale disfunctie kan ernstige vasospasmen en verminderde orgaanperfusie, activering van de stollingscascade en vochtverlies uit het intravasculaire compartiment veroorzaken.40
Het mechanisme waarmee immunosuppressieve therapie de reversibele posterieure leuko-encefalopathie kan veroorzaken, is minder duidelijk. Hypocholesterolemie, hypomagnesiëmie, behandeling met hoge doses methylprednisolon, aluminiumoverbelasting en geneesmiddelconcentraties boven het therapeutische bereik zijn enkele factoren die de neurotoxiciteit van ciclosporine kunnen verklaren.14-16,18-20 Negatieve neurologische voorvallen zijn echter gemeld bij patiënten met therapeutische serumspiegels van ciclosporine en geen van deze risicofactoren.15 Bij al onze patiënten die ciclosporine gebruikten, op één na, lagen de medicijnconcentraties in het therapeutische bereik. Het directe effect van cyclosporine op het centrale zenuwstelsel is niet vastgesteld; de identificatie van cyclosporine en zijn metabolieten en van tacrolimus in cerebrospinale vloeistof van ontvangers van levertransplantaties en een patiënt met het syndroom van Behçet suggereert echter een verstoring van de bloed-hersenbarrière.21,23,41 Sloane et al.42 vonden afwijkingen van de bloed-hersenbarrière bij autopsie bij twee beenmergtransplantatiepatiënten met cyclosporine-neurotoxiciteit. Anderen hebben gesuggereerd dat cyclosporinetoxiciteit alleen optreedt bij patiënten bij wie de bloed-hersenbarrière eerder is verstoord. Deze hypothese is gebaseerd op de waarneming dat levertransplantatie ontvangers die meer episodes van encefalopathie hebben vóór transplantatie, zijn het meest vatbaar voor de toxische effecten van ciclosporine en tacrolimus.21,24,43,44 Tollemar et al.43 zagen cyclosporinetoxiciteit alleen bij patiënten met eerdere schade aan de bloed-hersenbarrière. aan infectie, misschien vanwege blootstelling van de hersenen aan cyclosporine.
Er is geen direct effect van deze geneesmiddelen op het endotheel bekend, maar cyclosporine losporine kan vasculopathie veroorzaken45-51 en heeft directe toxische effecten op vasculaire endotheelcellen.52-54 Cyclosporine zorgt er ook voor dat endotheelcellen endotheline, prostacycline en tromboxaan A2 afgeven door een direct cytotoxisch effect.52,53,55 De rol van endotheline, een potente vasoconstrictor, bij hypertensieve encefalopathie wordt onderzocht.39 Verhogingen van tromboxaan en prostacycline kunnen microtrombi veroorzaken en een syndroom dat lijkt op het hemolytisch-uremisch syndroom, dat is waargenomen bij transplantatiepatiënten die met cyclosporine werden behandeld.45,51,56,57 Immunosuppressiva zouden de bloed-hersenbarrière op verschillende manieren beschadigen: directe toxische effecten op het vasculaire endotheel; vasoconstrictie veroorzaakt door de ontwikkeling van endotheline, met resultaten vergelijkbaar met eclampsie; en microtrombose, zoals bij het hemolytisch-uremisch syndroom.
Hypertensie en nefrotoxiciteit gaan vaak gepaard met ciclosporine-gerelateerde symptomen van het centrale zenuwstelsel.18,58 De vier patiënten in onze studie die ciclosporine gebruikten, hadden een verhoogde bloeddruk en nierinsufficiëntie. falen vóór het begin van neurologische symptomen. Beide factoren kunnen verband houden met de ontwikkeling van neurologische symptomen in onze serie. Wij zijn van mening dat hypertensie geassocieerd met vloeistofoverbelasting bij patiënten met een veranderde bloed-hersenbarrière het beste de acute, omkeerbare veranderingen in witte stof verklaart die kenmerkend zijn voor dit syndroom.
Het mechanisme van tacrolimus-neurotoxiciteit is waarschijnlijk vergelijkbaar met dat van cyclosporine.23,26,59 De enige risicofactor die werd vastgesteld bij de drie patiënten die tacrolimus kregen, was een hoog medicijnniveau bij één patiënt.Het mechanisme van het reversibele posterieure leuko-encefalopathiesyndroom bij de patiënt die interferon-alfa krijgt, is onbekend; de ontwikkeling van hypertensie vóór de neurologische gebeurtenis, evenals neurologische verbetering na stopzetting van het medicijn, suggereert een mechanisme dat vergelijkbaar is met dat van de andere twee immunosuppressiva. In onze ervaring is bekend dat ledemaatoedeem en neurologische symptomen vergelijkbaar met die van het reversibele posterieure leuko-encefalopathiesyndroom zich ontwikkelen bij patiënten die met interleukines voor kanker werden behandeld, maar in deze gevallen waren geen neuroimaging-onderzoeken beschikbaar.
Andere aandoeningen kan ook af en toe het reversibele posterieure leuko-encefalopathiesyndroom veroorzaken. Twee patiënten met acute intermitterende porfyrie hadden corticale blindheid en epileptische aanvallen en hadden reversibele, voornamelijk posterieure witte-stofafwijkingen bij beeldvorming.60
De oorzaak van het reversibele posterieure leuko-encefalopathiesyndroom is multifactorieel. Het syndroom moet onmiddellijk worden herkend, aangezien het omkeerbaar is en gemakkelijk kan worden behandeld door de bloeddruk onder controle te houden en het aanstootgevende immunosuppressivum te staken of de dosis te verlagen. Het mechanisme van het syndroom is waarschijnlijk een hersencapillair leksyndroom dat verband houdt met hypertensie, vochtretentie en mogelijk de cytotoxische effecten van immunosuppressiva op het vasculaire endotheel.