Een meisje met bot sclerose en fractuur

BESCHRIJVING VAN HET GEVAL

Een eerder fit en gezond 5-jarig meisje meldde zich op de afdeling spoedeisende hulp met pijn in de rechterheup en slap na een kleine val van speeltoestellen. Röntgenbeeldvorming bevestigde de aanwezigheid van een femurfractuur en diffuse sclerose in het sacrum, het bekken en de bilaterale proximale femurs (figuur 1). MRI-scan onthulde milde stenose van gehoorgangen, optische kanalen en foramen magnum zonder neurale compressie. DEXA-scan (dual energy X-ray absorptiometry) toonde een duidelijk verhoogde botdichtheid, met een totale lichaamseigen leeftijd z-score van +14. Beenmergaspiraat was normaal. De patiënte had geen andere significante medische geschiedenis en ze gebruikte geen reguliere medicijnen. Er was geen opmerkelijke familiegeschiedenis, maar haar moeder heeft ook een verhoogde botmineraaldichtheid.

Röntgenfoto van de heup.

DISCUSSIE

Bot is een dynamisch weefsel dat continu onderhevig is aan verandering of hermodellering. Het bestaat uit gespecialiseerde botcellen, gemineraliseerde en niet-gemineraliseerde bindweefselmatrix en ruimtes waaronder de beenmergholte, vasculaire kanalen, canaliculi en lacunes die osteocyten bevatten. De 2 belangrijkste soorten botcellen zijn osteoblasten en osteoclasten (1).

Osteoblasten zijn afkomstig van multipotente mesenchymale stamcellen en zijn verantwoordelijk voor botvorming. Osteoclasten zijn meerkernige cellen die zijn afgeleid van de mononucleaire voorlopers in de myeloïde lijn van hematopoëtische cellen. De receptoractivator van nucleaire factor KB-ligand (RANKL) en de macrofaagkolonie-stimulerende factor (M-CSF) zijn essentieel voor de ontwikkeling, functie en overleving van osteoclasten (1). Volledig gedifferentieerde osteoclasten lossen botmineraal op en breken botmatrix af door verzuring en proteolytische vertering (1, 2). De botdichtheid is afhankelijk van de relatieve functie van osteoblasten en osteoclasten (1–3). Hoge of lage snelheden van hermodellering met een onbalans tussen resorptie en vorming kunnen in verband worden gebracht met een verminderde of verhoogde botmassa.

OORZAKEN VOOR VERSCHILLENDE SCLEROTISCHE BOTLESIONS

Remodellerende onbalans als gevolg van het falen van de resorptief proces kan resulteren in dichte (sclerotische) botten. Er zijn verschillende oorzaken voor diffuse sclerotische botlaesies gemeld. Deze omvatten hematologische aandoeningen (sikkelcelziekte), maligniteit (leukemie, myeloproliferatieve ziekten, gemetastaseerde botziekte), chemische vergiftiging (fluoride, lood) en aangeboren aandoeningen (osteopetrose, pyknodysostose) (4).

MEESTE WAARSCHIJNLIJKE DIAGNOSE

Hematologische ziekten en maligniteiten werden uitgesloten op basis van de klinische, hematologische en radiologische bevindingen. Er was geen duidelijke geschiedenis die op chemische vergiftiging wees, en de bloedloodconcentratie was niet detecteerbaar. De aanwezigheid van een verhoogde CK-BB-fractie onderscheidt osteopetrose van andere scleroserende botaandoeningen (5). De presentatie in de vroege kinderjaren, fracturen met sclerose en stenotische gehoorgang suggereren sterk een diagnose van de intermediaire vorm van osteopetrose. Een nauwkeurig onderscheid tussen autosomaal dominante (AD) osteopetrose (ziekte van Albers-Schönberg) met intermediaire en late aanvang is echter niet mogelijk. Hoewel er geen genetische studies zijn uitgevoerd, zijn de biochemische veranderingen met verhoogde LD en AST sterk suggestief voor een chloridekanaal, spanningsgevoelige 7 (CLCN7) 8-mutatie (5).

OSTEOPETROSIS

Osteopetrose is een zeldzame klinisch en genetisch heterogene groep van erfelijke aandoeningen die wordt gekenmerkt door een duidelijke toename van de botdichtheid. Het is ook bekend als “marmerbotziekte” of de ziekte van Albers-Schönberg, naar de Duitse radioloog die de aandoening en radiologische bevindingen voor het eerst beschreef in 1904 (2–4).

Deze ziekte wordt veroorzaakt door de gebrekkige differentiatie of functie van osteoclasten Een aantal mutaties is geïdentificeerd als veroorzaker van osteopetrose bij mensen.Veel vormen van osteoclastrijke osteopetrose worden veroorzaakt door mutaties in genen die eiwitten tot expressie brengen die betrokken zijn bij het verzuringsproces van botresorptie (2). De belangrijkste genen zijn de osteoclast-specifieke protonpompsubeenheid, T-cel, immuunregulator 1, ATPase, H + transporterende, lysosomale V0-subeenheid A3 (TCIRG1) (codeert voor de a3-subeenheid van vacuolaire ATPase), CLCN7 (codeert voor het osteoclastspecifieke chloride kanaal) en koolzuuranhydrase II (CA2) (1–3). Zeldzame osteoclast-arme vormen zijn beschreven bij patiënten met tumornecrosefactor superfamilielid 11 (TNFSF11, ook bekend als RANKL) genmutaties (2). Osteopetrose kan worden overgeërfd op een AD, autosomaal recessieve (AR) of X-gebonden recessieve (XR) manier (2).

De incidentie van de ziekte wordt geschat op ongeveer 1: 100.000–1 : 500.000 (4). Sommige vormen komen vaker voor dan andere en in Costa Rica is een hoge incidentie van AR-vorm gemeld (3.4: 100.000) (2, 3).

De klinische presentatie van osteopetrose is zeer variabel, variërend van asymptomatisch tot fataal in de kindertijd. Op basis van leeftijd en klinische kenmerken zijn er 3 hoofdtypen: AR infantiel of “kwaadaardig”, AR intermediair en AD volwassen (2, 4). In de literatuur zijn verschillende andere zeldzame vormen van osteopetrose beschreven (2, 4).

Infantiele osteopetrose is een zeldzame, levensbedreigende aandoening. Patiënten vertonen tijdens de eerste paar maanden van hun leven fracturen, osteomyelitis, macrocefalie, voorhoofdsbolken, kleine gestalte (als gevolg van verminderde longitudinale botgroei) en nasale benauwdheid als gevolg van mastoïde en paranasale sinus misvormingen (4). Sclerose van het bot veroorzaakt vernauwing van de beenmergholte en beenmergfalen met als gevolg levensbedreigende pancytopenie en hepatosplenomegalie als gevolg van extramedullaire hematopoëse (2, 4). Vertraagd gebit en hersenzenuwcompressies kan ook voorkomen (4) Patiënten lopen het risico hypocalciëmie en secundaire hyperparathyreoïdie te ontwikkelen (2).

Patiënten met intermediaire osteopetrose zijn vaak asymptomatisch bij de geboorte en beenmergfalen is zeldzaam. ze kunnen zich tijdens de kindertijd presenteren met frequente fracturen, osteomyelitis, milde tot matige anemie, gebreken door uitbarsting van tanden en incidentele oogzenuwcompressie (2, 4).

Patiënten met de volwassen vorm van osteopetrose komen vaak voor in late adolescentie of volwassenheid met complicaties voornamelijk beperkt tot het skelet. De klinische presentatie kan zeer variabel zijn vanwege de verminderde penetrantie van het AD-fenotype (6). Hun beenmergfunctie is meestal niet aangetast. Ze kunnen radiologische bevindingen presenteren zoals het uiterlijk van “bot in bot” en focale sclerose van de schedelbasis, het bekken en de eindplaten van de wervels – “sandwich” wervels en “Rugger-jersey” ruggengraat (2, 4, 6, 7). Er zijn twee verschillende soorten osteopetrose van AD beschreven, type I en type II, op basis van klinische, biochemische en radiologische kenmerken (4).

De diagnose van osteopetrose is voornamelijk gebaseerd op klinische en radiologische bevindingen Verhoogd serum CK-BB isoenzym en tartraatresistente zuurfosfatase (TRAP) kunnen worden gebruikt in afwezigheid van typische radiologische bevindingen om de diagnose te bevestigen bij bepaalde subtypes (bijv. AD type II) (2, 8). de toename van TRAP en CK-BB moet nog worden bevestigd. Er wordt verondersteld dat deze enzymen vrijkomen uit osteoclasten bij osteopetrose. Dit kan echter te wijten zijn aan een grotere grootte en het aantal osteoclasten (bij AD type II osteopetrose) of overexpressie door de osteoclast als reactie op het defect in bot resorptie of afgeleid van andere weefsels die zijn aangetast door de onderliggende genmutaties (5, 8). Verhoogde serum LD en ASAT zijn ook gemeld, vooral in de aanwezigheid van CLCN7-mutaties (5). Het nut van andere markers voor botvernieuwing, zoals C-telopeptide en procollageen type 1 N-terminaal propeptide bij de diagnose van osteopetrose, moet nog worden bevestigd.

Beginleeftijd, overervingspatroon en aanwezigheid van bijbehorende kenmerken kan nuttig zijn om het subtype van osteopetrose te identificeren. Genetische tests kunnen worden gebruikt om de diagnose en het subtype bij de meeste patiënten te bevestigen. Identificatie van het subtype is belangrijk voor management en genetische counseling, aangezien de subtypen verschillen in prognose (2).

Momenteel is er geen definitieve behandeling voor osteopetrose. De behandeling is voornamelijk ondersteunend en hangt af van het type ziekte (2). De prognose is slecht met de infantiele vorm in tegenstelling tot de intermediaire en AD volwassen vormen van osteopetrose. Hemopoeitische stamceltransplantatie, interferon γ en calcitriol en steroïden zijn alleen gebruikt bij geselecteerde vormen van autosomaal recessieve infantiele osteopetrose (2, 9). Bij andere vormen van de ziekte kan echter multidisciplinair toezicht en symptomatische behandeling van fracturen, artritis en gebitsproblemen nodig zijn.

VERSCHIL TUSSEN CK-MB-RESULTATEN

CK is een dimeer cytosolisch enzym dat bestaat uit 2 subeenheden (B en M) dat de omkeerbare fosforylering van creatine door ATP katalyseert. Er zijn 3 belangrijke iso-enzymen van CK: CK-MM, CK-MB en CK-BB, met een karakteristieke verdeling in verschillende weefsels. CK-MM wordt voornamelijk verspreid in skeletspieren en hartspieren; CK-MB wordt voornamelijk aangetroffen in de hartspier (ongeveer 20%) en een zeer klein percentage in de skeletspier. De belangrijkste weefselverdeling van CK-BB is de hersenen en gladde spieren, maar het is ook aanwezig in neuronale cellen, het netvlies, de nieren en het bot. Bij een gezond persoon is de CK-activiteit in het serum bijna uitsluitend te wijten aan CK-MM met een kleine hoeveelheid CK-MB.

Er zijn verschillende analytische methoden voor de identificatie en kwantificering van CK-isoenzymen. Elektroforese scheidt alle vormen van CK-isoenzymen. Het CK-BB isoenzym migreert naar de anode bij pH 8,6, in tegenstelling tot CK-MM, dat kathodisch blijft tot het toepassingspunt (Fig. 2). Meting van CK-MB kan worden gedaan door middel van een immuno-inhibitietechniek (“activiteit”) of door een immunochemische methode met behulp van monoklonale antilichamen (“direct” of “massa”) (10).

CK isoenzymelektroforesepatroon.

Immunoinhibitietechniek meet de katalytische activiteit van de B-subeenheid met behulp van een antilichaam om de CK-M-activiteit te remmen. Deze techniek gaat ervan uit dat het CK-BB-isoenzym afwezig is in normaal serum en dat de gemeten CK-B-activiteit afkomstig is van het CK-MB-isoenzym. Bovendien, omdat de CK-B-subeenheid slechts één- de helft van de CK-MB-activiteit, wordt het verkregen resultaat vermenigvuldigd met 2 om een totale “MB” -activiteit te geven.

Bij patiënten met osteopetrose is de hoeveelheid CK-BB in serum niet langer verwaarloosd igible. In tegenstelling tot deze activiteitsmeting herkent de massa-assay alleen het MB-dimeer omdat noch CK-MM noch CK-BB reageren met beide antilichamen (10).

Bij deze patiënt werd de CK-MB-activiteit gemeten met een immunoinhibitietechniek (SENTINEL-diagnostische reagentia op een Beckman Coulter DxC-analysator). In aanwezigheid van verhoogd CK-BB geassocieerd met osteopetrose, gaf deze techniek een vals hoge CK-MB-activiteit. Dit kan worden ondervangen door een immunochemische methode te gebruiken om de CK-MB-concentratie of CK-isoenzymelektroforese te meten.

7 Niet-standaard afkortingen

• AST

  aspartaataminotransferase

• LD

  lactaatdehydrogenase

• ACP

  zure fosfatase

• CK

  creatinekinase

• RANKL

  receptoractivator van nucleaire factor κ B-ligand

• M-CSF

  macrofaag kolonie-stimulerende factor

• AD

  autosomaal dominant

• AR

  autosomaal recessief

• XR

  X-gebonden recessief

• TRAP

  tartraatresistent zuur fosfatase.

8 Menselijke genen

• CLCN7

  chloridekanaal , spanningsgevoelig 7

• TCIRG 1

  T-cel, immuunregulator 1, ATPase, H + transporterende, lysosomale V0-subeenheid A3

• CA2

  koolzuuranhydrase II

• TNFSF11

  tumornecrosefactor superfamilielid 11 (ook bekend als RANKL ).

Dankbetuigingen

We danken Jennifer Burns, Senior Hospital Scientist, Department of Clinical Biochemistry, Royal Prince Alfred Hospital, Camperdown, NSW, Australia, voor het verstrekken van ons met de afbeelding van CK isoenzymelektroforesegel.