Een formule om gecorrigeerd calcium te voorspellen bij hemodialysepatiënten

Samenvatting

Achtergrond. De conventionele calciumcorrectieformule (gecorrigeerd totaal calcium (mmol / l) = TCa (mmol / l) + 0,02) wordt breed toegepast voor de schatting van serumcalcium bij hemodialyse (HD) patiënten, ondanks het feit dat deze niet is afgeleid of gevalideerd in een ZvH-populatie. Er werd een nieuwe formule afgeleid en gevalideerd voor gecorrigeerd serumcalcium bij ZvH-patiënten.

Methoden. Totaal calcium (TCa), geïoniseerd calcium (iCa 2+), magnesium, fosfaat, albumine en bicarbonaat werden verzameld van 60 ZvH-patiënten om de formule af te leiden. Een validatieset van 237 stabiele ZvH-patiënten werd vervolgens onderzocht en proefpersonen werden geclassificeerd als hyper-, hypo- en normocalcemisch op basis van de iCa 2+. Overeenstemming van de nieuwe formule werd berekend met iCa 2+ als gouden standaard, met behulp van de intraclass correlatiecoëfficiënt (ICC). Dit werd vergeleken met de overeenkomst tussen iCa 2+ en het volgende: ongecorrigeerd totaal serumcalcium (TCa), de conventionele correctieformule, de Orrell-formule en de Clase-formule.

Resultaten. Met behulp van meervoudige lineaire regressie werd de volgende formule afgeleid: gecorrigeerd totaal calcium (mmol / l) = TCa (mmol / l) + 0,01. De nieuwe formule had een superieure overeenkomst in vergelijking met alle andere formules. Er was een statistisch significant grotere overeenkomst tussen de nieuwe formule en de iCa 2+ in vergelijking met de conventionele formule (P < 0,01). De nieuwe formule presteerde echter niet significant beter dan de Orrell-formule, de Clase-formule of Totaal calcium.

Conclusies. Het gebruik van onze eenvoudige nieuwe formule zou betere besluitvorming mogelijk moeten maken in vergelijking met de conventionele formule in de zeer complexe ZvH-populatie.

Inleiding

Calciumregulatie en homeostase zijn belangrijk bij de klinische behandeling van patiënten met terminale nierziekte die hemodialyse (HD) ondergaan. Zowel hyper- als hypocalciëmie zijn geïdentificeerd als onafhankelijke voorspellers van mortaliteit bij ZvH-patiënten. Het meten van een serumcalciumspiegel is echter niet zo eenvoudig als het op het eerste gezicht lijkt; terwijl totaal serumcalcium (TCa) kan worden gemeten, is het de geïoniseerde fractie die niet aan proteïne gebonden is, die biologisch actief is. Geïoniseerd calcium (iCa 2+) wordt noch gemakkelijk noch routinematig gemeten in alle laboratoria. Zo zijn er een aantal formules afgeleid om de iCa 2+ of het ‘gecorrigeerde’ totaal calcium (TCa corr) uit TCa te schatten.

Klinische praktijkrichtlijnen suggereren dat gecorrigeerd calcium moet worden gericht op het lage normaal bereik voor patiënten met de ZvH. De richtlijnen geven helaas niet aan welke calciumcorrigerende vergelijking moet worden gebruikt.

De medische gemeenschap heeft een formule voor calciumcorrectie omarmd op basis van een artikel dat in 1977 door een anonieme auteur in het British Medical Journal is gepubliceerd. Deze correctieformule, TCa corr = TCa (mmol / L) + 0,02, was een grove vereenvoudiging die zeven eerdere publicaties combineert, hoewel deze vaak ten onrechte wordt toegeschreven aan Payne et al.Deze formule wordt alom toegepast in de gezondheidszorg en wordt in tal van medische studieboeken en tijdschriften vermeld. Merk op dat de oorspronkelijke studie van Payne patiënten uitsluit van de afdeling niergeneeskunde. Talrijke auteurs hebben de slechte prestatie van de Payne-formule en andere correctieformules aangetoond, vooral wanneer deze worden toegepast op ZvH-patiënten, vergeleken met de gouden standaard van iCa 2+. , wordt de conventionele formule nog steeds breed toegepast voor de schatting van de calciumblootstelling bij ZvH-patiënten. Het ontwikkelen van een eenvoudige en nauwkeurige schatting van het gecorrigeerde serumcalcium in deze patiëntenpopulatie was zeer wenselijk.

Het doel van deze studie, was daarom om een nieuwe en eenvoudige formule af te leiden en vervolgens te valideren om gecorrigeerde TCa bij ZvH-patiënten te schatten. Een gouden standaard van iCa +2 werd vergeleken met onze nieuwe formule, evenals met de conventionele correctieformule, ongecorrigeerde TCa, Orrell-formule en Clase-formule. We veronderstelden dat onze nieuwe formule beter zou presteren dan de conventionele formule.

Onderwerpen en methoden

Dit experiment was opgesplitst in twee delen: wing stelde richtlijnen voor voor de ontwikkeling van klinische voorspellingsregels. De eerste was de afleiding van een nieuwe formule voor gecorrigeerd serumcalcium en de tweede was de validatie van de nieuwe formule in een onafhankelijke dataset.

Patiënten en monsteranalyse

Bloedmonsters werden verzameld van 297 chronische stabiele ZvH-poliklinische patiënten in drie tertiaire ziekenhuizen. De afleidingsset bestond uit 60 patiënten van London Health Sciences Centre, University Campus, London, Canada. De validatieset omvatte 237 patiënten van St. Josephs Health Centre en London Health Sciences Centre, Westminster Campus, London, Canada.Monsters werden vóór de dialyse verzameld op dagen van routinematige maandelijkse biochemische tests. Arterieel veneus bloed werd verzameld zonder een tourniquet uit de fistel of het transplantaat van de patiënt. Als de patiënt een getunnelde, met heparine geprimede katheter had, werd een eerste bloedmonster gelijk aan of groter dan het volume van de katheter weggegooid om besmetting te voorkomen. bloed werd verzameld in lithiumheparinebuisjes. Plasma werd gebruikt voor natrium-, kalium-, fosfaat-, magnesium-, albumine- en TCa-metingen en volbloed werd gebruikt voor iCa 2+, pH en totaal CO 2 (HCO -3). Monsters voor iCa 2+ werden anaëroob en op ijs getransporteerd als ze niet binnen 20 minuten zouden worden getest. De iCa 2+ werd gemeten met de ionselectieve elektrodemethode. Het vermelde laboratoriumreferentiebereik voor iCa 2+ is 1,09–1,30 mmol / L en de tussen de dagvariatiecoëfficiënt (CV) varieerde van 1,1 tot 3,3%. De bromcresol purple (BCP) kleurstofbindingstest werd uitgevoerd op vers plasma voor albuminemetingen. Zowel totaal calcium als albumine werden gemeten met behulp van de LX20 Beckman Coulter-analysator. l het aboratoire referentiebereik voor albumine is 35-50 g / l en de CV tussen dagen was 1,4-1,7% en voor TCa 2,12-2,62 mmol / l en de CV tussen dagen was 1,21-1,29%.

Statistische analyse

Met behulp van de afleidingsset (n = 60) werd stapsgewijze meervoudige lineaire regressie met achterwaartse eliminatie uitgevoerd om het effect te bepalen van de mogelijke verklarende variabelen TCa, albumine, fosfaat, magnesium en bicarbonaat op iCa 2+. Ter vereenvoudiging gingen we ervan uit dat de TCa corr gelijk was aan tweemaal de iCa 2+, zoals door anderen is overwogen. De afhankelijke variabele was dus (2 × iCa 2+). De proefpersonen werden geclassificeerd als hyper-, hypo- en normocalcemisch op basis van het iCa 2+ referentiebereik.

Als artsen zijn we meer geïnteresseerd in de mate waarin een patiënt afwijkt van de norm dan of een maatregel een patiënt correct dichotomiseert als zijnde normaal of abnormaal. Om de overeenkomst tussen de gouden standaard en de verschillende formules te beoordelen, volgden we dus de methodologie van Clase et al.Om iCa 2+ direct te kunnen vergelijken met de op formules gebaseerde waarden, moesten we eerst de gegevens normaliseren. Om dit te kunnen doen, gingen we er eerst van uit dat de normale bereiken (iCa 2+: 1,09–1,30 mmol / L; TCa: 2,12– 2,62 mmol / L) het respectievelijke 95% betrouwbaarheidsinterval vertegenwoordigden. Elke maat werd vervolgens omgezet naar een z -score zCa = (Ca gemeten – gemiddelde) / SD. De z-scores werden vervolgens vergeleken om te beoordelen hoe extreem elke maat was ten opzichte van het gemiddelde / normale bereik. Vervolgens hebben we de intraclass correlatiecoëfficiënt (ICC) gebruikt om de mate van overeenstemming tussen elk van de formules en iCa 2+ te beoordelen. ICCs werden vergeleken volgens de methodologie beschreven door Donner et al. voor het testen van de gelijkheid van afhankelijke ICCs. We presenteren ook gegevens over het aantal patiënten dat voor elk van de geteste formules verkeerd is geclassificeerd. We presenteren een optelsom van zowel de fout-negatieven als de fout-positieven voor elke formule met iCa 2+ als gouden standaard. Deze waarde wordt vervolgens omgezet in een percentage om ons het percentage onenigheid te geven (of 100% – procent akkoord).

Resultaten

Afleiding

In het oorspronkelijke model waren totaal calcium, albumine, magnesium en fosfaat significant geassocieerd met de afhankelijke variabele op P < 0,05. De numerieke bijdrage van fosfaat en magnesium aan de vergelijking was klein en ter wille van de spaarzaamheid werd een model geconstrueerd dat deze twee variabelen uitsluit. De uiteindelijke regressievergelijking was (2 × iCa 2+) = 0,18 + 1,038 (TCa) – 0,0093 (albumine) (zie tabel 1).

Validatie

De gemiddelde waarden en bereiken voor iCa 2+, TCa en albumine in de 237 proefpersonen die de validatieset vormen, zijn samengevat in Tabel 2. De puntprevalentie van hypercalciëmie in de validatieset, gedefinieerd als iCa 2+ > 1,30 mmol / L, was 5,4%. De puntprevalentie van hypocalciëmie, gedefinieerd als iCa 2+ < 1,09 mmol / l, was 27%.

De ICCs voor de formules vergeleken met iCa 2+ zijn zoals weergegeven in Tabel 3. De ICC was het hoogst met de nieuwe formule met een waarde van 0,689 en was redelijk slecht voor de conventionele formule 0,480. De Orrell-formule, de Clase-formule en het ongecorrigeerde totaal calcium presteerden echter redelijk goed, met ICCs van respectievelijk 0,668, 0,642 en 0,642. Geen enkele andere schatter presteerde beter dan de nieuwe formule. Bij het beoordelen van het percentage onenigheid bleef de nieuwe formule beter presteren dan de andere formules, zoals te zien in tabel 4.

De correlatie voor de conventionele formule met iCa 2+ was significant lager dan de nieuwe formule (P < 0.01). De nieuwe formule presteerde echter niet significant beter dan de Orrell-formule, de Clase-formule of het ongecorrigeerde totale calcium.

Discussie

Sinds het eerste algoritme van McLean en Hastings in 1935 dat een gecorrigeerde iCa 2+ voorspelde op basis van totaal calcium en eiwit, zijn er talloze formules gevolgd in een poging om deze schatting te verbeteren. Er is een significant verband tussen albumine en serumcalcium gemeld en daarom hebben veel formules het totaal calcium voor albumine aangepast. Van de verschillende formules tot nu toe is de ruwe modificatieformule, TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,02, het meest toegepast. Het blijft verschijnen in de medische literatuur, inclusief de discipline nefrologie, ondanks het gebrek aan validatie bij populaties met gevorderde nierziekte. Goransson et al. hebben gesuggereerd dat de albumine-correcte Ca-metingen worden stopgezet vanwege de slechte prestaties in vergelijking met de gouden standaard of iCa 2+. Totdat iCa 2+ calcium kan worden gemeten zonder een significante impact op de hulpbronnen, wordt dit mogelijk niet algemeen toegepast.

We hebben een eenvoudige formule afgeleid, TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,01, om het calciumniveau bij ZvH-patiënten te schatten, met behulp van een afleidingsset van 60 ZvH-patiënten. We hebben vervolgens onze formule gevalideerd in een onafhankelijke set van 237 ZvH-patiënten en hebben superioriteit aangetoond ten opzichte van de conventionele correctieformule, evenals een suggestie van betere prestaties in vergelijking met de Orrell-formule, de Clase-formule en de ongecorrigeerde TCa. De overeenkomst was het grootst tussen de gouden standaard en onze nieuwe formule. Gezien het gevarieerde bereik van normaal voor iCa 2+ op verschillende centra, hebben we een gevoeligheidsanalyse uitgevoerd met een alternatief referentiebereik voor iCa 2+ (1,15–1,35 mmol / l). De nieuwe formule bleef het beter doen dan alle andere formules. In feite bleek het met dit referentiebereik een aanzienlijk grotere overeenkomst te hebben met de gouden standaard dan de conventionele formule en de Clase-formule.

We kozen voor de iCa 2+ als de gouden standaard en niet voor pH-gecorrigeerde iCa 2+. Veel van de recente literatuur over dit onderwerp heeft gesuggereerd dat er een significante mate van metabole acidose is bij de dialysepatiënt. Dus corrigeren voor pH zal de werkelijke concentraties van iCa 2+ onderschatten.

Met specifieke verwijzing naar de ZvH-populatie, komt de toepasbaarheid van bestaande correctieformules steeds meer ter discussie. Deze populatie is uniek omdat patiënten vaak hypoalbuminemie hebben en onderhevig zijn aan veranderde calciumhomeostase. Clase et al. beoordeelde de prestaties van verschillende correctiestrategieën bij ZvH-patiënten. Van de vier onderzochte formules leverde alleen de Orrell-formule een betere voorspelling van iCa 2+ dan de ongecorrigeerde TCa. Twee van de formules, waaronder de oorspronkelijke, niet-vereenvoudigde Payne-formule, overschat consequent iCa 2+, terwijl de formule van Orrell et al. had de neiging iCa 2+ te overschatten bij lage albuminespiegels en iCa 2+ te onderschatten bij hoge albuminespiegels. Onze nieuwe formule presteerde beter dan de conventionele correctieformule, de ongecorrigeerde TCa en de Orrell- en Clase-formules.

Het is interessant om op te merken dat, net als in ons onderzoek, andere onderzoeken hebben aangetoond dat ongecorrigeerde TCa goed overeenkomt met iCa 2+. Een recensie door Ladenson et al. onder verschillende patiënten ontdekten dat van de 13 gepubliceerde formules die TCa corrigeerden voor proteïne, albumine en pH, geen enkele, inclusief de oorspronkelijke Payne-formule, beter presteerde dan de ongecorrigeerde TCa alleen. Onze studie, evenals Clase et al. , ontdekte dat ongecorrigeerd totaal serum overeenkomt met iCa 2+ in een mate die vergelijkbaar is met andere correctieformules. Dit doet twijfels rijzen over de noodzaak om überhaupt voor albumine te corrigeren. Vooral gezien het feit dat de ICC voor niet-gecorrigeerd totaal serum niet significant verschilde van de best presterende formules.

Verschillende graden van hypoalbuminemie bij de ZvH-populatie kunnen een bijdrage leveren aan de onnauwkeurigheid van eerdere correctieformules. In feite hebben Payne en anderen gesuggereerd dat hun formules mogelijk onbetrouwbaar zijn bij lage albumine-toestanden zoals nefrotisch syndroom of bij extreme calciumbereiken. Er is een omgekeerd verband tussen de hoeveelheid calcium die aan niet-albumine-eiwitten wordt gebonden en de serumalbuminespiegels. Specifiek is er een grotere hoeveelheid calcium gebonden aan niet-albumine-bindende eiwitten naarmate de albuminespiegels dalen. Formules die zijn afgeleid van patiënten binnen een nauw bereik van albuminegehalten zouden de correctie voor laag albumine waarschijnlijk overschatten door geen rekening te houden met deze verhoogde affiniteit van calcium voor niet-albumine-eiwitten. Daarom zullen deze formules de neiging hebben om calcium te overschatten in hypoalbuminemische toestanden zoals nierfalen.

Onze formule biedt ook een methodologisch voordeel ten opzichte van eerdere formules doordat BCP-kleuring werd gebruikt om albumine te meten versus broomcresolgroen (BCG). Gemelde problemen bij het gebruik van BCG zijn onder meer niet-specifieke binding met globulines en ten onrechte verhoogde albuminespiegels in serummonsters die heparine of fibrinogeen bevatten.Ook hebben enkele onderzoeken de moeilijkheden aangetoond van het meten van albumine met behulp van BCP in specifieke klinische situaties. Twee grote studies bij ZvH-patiënten die albumine-metingen door BCP en BCG vergeleken met de gouden standaarden van nefelometrie en immunoturbidimetrie, vonden echter een betere correlatie van BCP met de respectievelijke gouden standaarden. Carfey et al. toonde aan dat het gebruik van BCG resulteerde in een systematische overschatting van albumine bij ZvH-patiënten, met de grootste verschillen die werden waargenomen bij hypoalbuminemische ZvH-patiënten. Een verhoogde niet-specifieke binding van andere eiwitten aan BCG bij uremische patiënten werd voorgesteld als een mogelijke verklaring voor de fout. Clase et al. hebben een correctieformule voorgesteld, gebaseerd op 50 stabiele ZvH-patiënten. Deze onderzoekers gebruikten BCG om albumine te meten, wat de slechtere prestaties in onze validatieset zou kunnen verklaren.

Conclusie

De correctieformule voor serumcalcium TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,02, die momenteel wijdverbreid wordt gebruikt, heeft een zeer slechte overeenkomst met de gouden standaard van iCa 2+ bij ZvH-patiënten. Geen van de momenteel beschikbare formules is zowel afgeleid als gevalideerd in de ZvH-populatie. Onze nieuwe formule, TCa corr (mmol / L) = TCa (mmol / L) + 0,01, onafhankelijk afgeleid en gevalideerd bij ZvH-patiënten voor de correctie van serumcalcium voor albumine, resulteert in een significant betere overeenkomst met iCa 2+ in vergelijking met de conventionele formule. Hoewel niet significant, presteert onze formule beter dan de Orrell-formule, de Clase-formule, evenals ongecorrigeerde TCa. We raden aan om het gebruik van de conventionele correctieformule bij ZvH-patiënten te staken, en suggereren dat het gebruik van onze nieuwe en eenvoudige formule voor calciumcorrectie geschiktere besluitvorming in deze zeer complexe populatie mogelijk zal maken.

We willen de redacteuren, recensenten, dr. Amit X Garg en dr. G Y Zou bedanken voor hun nuttige advies en feedback over het manuscript.

Verklaring over belangenconflicten. Geen verklaard.