Cardura

KLINISCHE FARMACOLOGIE

Werkingsmechanisme

Goedaardige prostaathyperplasie (BPH)

De symptomen die verband houden met goedaardige prostaathyperplasie (BPH), zoals urinaire frequentie, nycturie, zwakke stroming, aarzeling en onvolledige lediging, zijn gerelateerd aan twee componenten, anatomisch (statisch) en functioneel (dynamisch) . De statische component houdt verband met een toename van de prostaatgrootte, gedeeltelijk veroorzaakt door een proliferatie van gladde spiercellen in het prostaatstroma. De ernst van BPH-symptomen en de mate van urethrale obstructie correleren echter niet goed met de grootte van de prostaat. De dynamische component van BPH wordt geassocieerd met een toename van de gladde spiertonus in de prostaat en blaashals. De mate van tonus in dit gebied wordt gemedieerd door de alfa1-adrenoceptor, die in hoge dichtheid aanwezig is in het prostaatstroma, het prostaatkapsel en de blaashals. Blokkade van de alfa1-receptoren verhoogt de urethrale weerstand en kan de obstructie en BPH-symptomen verlichten en de urinestroom verbeteren.

Hypertensie

Het werkingsmechanisme van Cardura is een selectieve blokkade van het alfa1 (postjunctionele) subtype van adrenerge receptoren. Studies bij normale menselijke proefpersonen hebben aangetoond dat doxazosine de pressor-effecten van fenylefrine (analpha1-agonist) en het systolische pressor-effect van norepinefrine competitief antagoneerde. Doxazosine en prazosine hebben vergelijkbare vermogens om fenylefrine tegen te gaan. Het antihypertensieve effect van CARDURA is het gevolg van een afname van de systemische vasculaire weerstand. De moederverbinding doxazosine is primair verantwoordelijk voor de antihypertensieve activiteit. De lage plasmaconcentraties van bekende actieve en inactieve metabolieten van doxazosine (2-piperazinyl-, 6 “-en 7″ -hydroxy- en 6-en 7-O-desmethylverbindingen) vergeleken met het oorspronkelijke geneesmiddel geven aan dat de bijdrage van zelfs de krachtigste verbinding (6 ” -hydroxy) tot het antihypertensieve effect van doxazosine bij de mens is waarschijnlijk klein. De 6 “-en 7” -hydroxy metabolieten hebben in vitro antioxiderende eigenschappen aangetoond bij concentraties van 5 μM.

Farmacodynamiek

Benigne prostaathyperplasie (BPH)

Toediening van CARDURA-patiënten met symptomatische BPH resulteerde in een statistisch significante verbetering van de maximale urinestroomsnelheid.

Effect op normotensieve patiënten met benigne prostaathyperplasie (BPH)

Hoewel blokkering van alfa1-adrenoceptoren ook de bloeddruk verlaagt bij hypertensieve patiënten met verhoogde perifere vasculaire weerstand, resulteerde CARDURA-behandeling van normotensieve mannen met BPH niet in een klinisch significant bloeddrukverlagend effect (Tabl. e 4). Het percentage normotensieve patiënten met een systolische bloeddruk in zittende houding van minder dan 90 mmHg en / of een diastolische bloeddruk van minder dan 60 mmHg op enig moment tijdens de behandeling met CARDURA 1-8 mg eenmaal daags was 6,7% met doxazosine en niet significant verschillend (statistisch gezien) van die met placebo (5%).

Hypertensie

Toediening van CARDURA resulteert in een vermindering van de systemische vasculaire weerstand. Bij patiënten met hypertensie is er weinig verandering in het hartminuutvolume. Maximale verlagingen van de bloeddruk treden gewoonlijk 2 tot 6 uur na toediening op en zijn geassocieerd met een kleine toename van de hartslag bij staan. Net als andere alfa1-adrenerge blokkers heeft doxazosine een groter effect op de bloeddruk en hartslag in staande positie.

Farmacokinetiek

Absorptie

Na orale toediening van therapeutische doses, piekplasmaconcentraties van CARDURA treden op na ongeveer 2-3 uur. De biologische beschikbaarheid is ongeveer 65%, wat het first-pass metabolisme van doxazosine door de lever weerspiegelt. Het effect van voedsel op de farmacokinetiek van CARDURA werd onderzocht in een cross-over studie met twaalf hypertensieve proefpersonen. Verlagingen van 18% in gemiddelde maximale plasmaconcentratie (Cmax) en 12% in het gebied onder de concentratie-tijdcurve (AUC) traden op wanneer CARDURA werd toegediend met voedsel. Geen van deze verschillen is klinisch significant.

In een cross-over studie bij 24 normotensieve proefpersonen bleken de farmacokinetiek en veiligheid van doxazosine vergelijkbaar te zijn met de ochtend- en avonddosering. De AUC na ochtenddosering was echter 11% minder dan die na avonddosering en de tijd tot piekconcentratie na avonddosering trad significant later op dan na ochtenddosering (5,6 versus 3,5 uur).

Distributie

Bij de plasmaconcentraties die worden bereikt met therapeutische doses, is ongeveer 98% van het circulerende geneesmiddel gebonden aan plasma-eiwitten.

Metabolisme

CARDURA wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever, voornamelijk door O-demethylering van de chinazolinekern of hydroxylering van de benzodioxan-eenheid. In-vitro-onderzoeken suggereren dat de primaire route voor eliminatie via CYP 3A4 is; De metabole routes van CYP 2D6 en CYP 2C9 zijn echter ook in mindere mate betrokken.Hoewel er verschillende actieve metabolieten van doxazosine zijn geïdentificeerd, is de farmacokinetiek van deze metabolieten niet gekarakteriseerd.

Excretie

Plasma-eliminatie van doxazosine is bifasisch, met een terminale eliminatiehalfwaardetijd van ongeveer 22 uur. . Steady-state-onderzoeken bij hypertensieve patiënten die doxazosine doses van 2 tot 16 mg eenmaal daags kregen, toonden lineaire kinetiek en dosisproportionaliteit. In twee onderzoeken, na toediening van 2 mg oraal eenmaal daags, waren de gemiddelde accumulatieratios (AUC bij steady-state vs. AUC bij de eerste dosis) 1,2 en 1,7. Enterohepatische recycling wordt gesuggereerd door secundaire piek in plasmaconcentraties van doxazosine.

In een onderzoek met twee proefpersonen die radioactief gelabeld doxazosine 2 mg oraal en 1 mg intraveneus kregen toegediend op twee verschillende momenten, werd ongeveer 63% van de dosis uitgescheiden in de feces en 9% van de dosis werd in de urine aangetroffen. Gemiddeld werd slechts 4,8% van de dosis als onveranderd geneesmiddel uitgescheiden in de ontlasting en slechts een spoor van de totale radioactiviteit in de urine werd toegeschreven aan onveranderd geneesmiddel.

Specifieke populaties

Geriatrisch

De farmacokinetiek van CARDURA bij jonge (< 65 jaar) en oudere (≥ 65 jaar) proefpersonen was vergelijkbaar voor wat betreft plasmahalfwaardetijden en orale klaring.

Nierinsufficiëntie

Farmacokinetische onderzoeken bij oudere patiënten en patiënten met nierinsufficiëntie hebben geen significante veranderingen aangetoond in vergelijking met jongere patiënten met een normale nierfunctie.

Leverinsufficiëntie

Toediening van een enkelvoudige dosis van 2 mg aan patiënten met cirrose (Child-Pugh-klasse A) vertoonde een toename van 40% in blootstelling aan doxazosine. Het effect van matige (Child-Pugh-klasse B) of ernstige (Child-Pugh-klasse C) leverfunctiestoornis over de farmacokinetiek van doxazosine is niet bekend.

Geneesmiddelinteracties

Er zijn slechts beperkte gegevens over de effecten van geneesmiddelen waarvan bekend is dat het het levermetabolisme van doxazosine (bijv. cimetidine) beïnvloedt.

Cimetidine: bij gezonde vrijwilligers kan de toediening van een enkelvoudige dosis van 1 mg doxazosine op dag 1 van een vierdaags regime van oraal cimetidine (400 mg tweemaal dagelijks) resulteerde in een toename van 10% in de gemiddelde AUC van doxazosine, en een lichte maar niet significante toename in de gemiddelde Cmax en gemiddelde halfwaardetijd van doxazosine.

In-vitro-gegevens in menselijk plasma wijzen erop dat CARDURA geen effect heeft op proteïne binding van digoxine, warfarine, fenytoïne of indometacine.

Diertoxicologie en farmacologie

Een verhoogde incidentie van myocardiale necrose of fibrose werd waargenomen in langetermijnonderzoeken (6-12 maanden) in ratten en muizen (blootstelling 8 keer de menselijke AUC-blootstelling bij ratten en enigszins gelijk aan de menselijke Cmax-blootstelling bij muizen). Bevindingen werden niet gezien bij lagere doses. Bij honden werd geen cardiotoxiciteit waargenomen na 12 maanden orale toediening van doses die resulteerden in maximale plasmaconcentraties (Cmax) 14 maal de Cmax-blootstelling bij mensen die een therapeutische dosis van 12 mg / dag kregen of bij Wistar-ratten bij Cmax-blootstellingen van 15 maal de menselijke Cmax-blootstelling. Er is geen bewijs dat vergelijkbare laesies bij mensen voorkomen.

Klinische onderzoeken

Benigne prostaathyperplasie (BPH)

De werkzaamheid van CARDURA werd uitgebreid geëvalueerd bij meer dan 900 patiënten met BPH in dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken. De behandeling met CARDURA was superieur aan placebo wat betreft het verbeteren van de symptomen van de patiënt en de urinestroomsnelheid. Significante verlichting met CARDURA werd al na één week van het behandelingsregime waargenomen, waarbij met CARDURA behandelde patiënten (N = 173) een significante (p < 0,01) toename van de maximale stroomsnelheid van 0,8 lieten zien. ml / sec vergeleken met een afname van 0,5 ml / sec in de placebogroep (N = 41). In langetermijnonderzoeken bleef de verbetering gehandhaafd gedurende maximaal 2 jaar behandeling. Bij 66-71% van de patiënten werden verbeteringen boven de uitgangswaarde gezien in zowel de symptomen als de maximale urinaire stroomsnelheid.

In drie placebogecontroleerde onderzoeken met een duur van 14-16 weken werden obstructieve symptomen (aarzeling, intermittentie, dribbelen, zwakke urinestroom, onvolledige lediging van de blaas) en irritatiesymptomen (nycturie, frequentie overdag, urgentie, branderig gevoel) van BPH werden bij elk bezoek geëvalueerd door patiënt-beoordeelde symptoomvragenlijsten. De hinder van de symptomen werd gemeten met een aangepaste Boyarsky-vragenlijst. Ernst / frequentie van de symptomen werd beoordeeld met behulp van een aangepaste Boyarsky-vragenlijst of een AUA-gebaseerde vragenlijst. Uroflowmetrische evaluaties werden uitgevoerd op momenten van piek- (2-6 uur na toediening) en / of dal (24 uur na toediening) plasmaconcentraties van CARDURA.

De resultaten van de drie placebogecontroleerde onderzoeken (N = 609) die een significante werkzaamheid lieten zien met 4 mg en 8 mg doxazosine, worden samengevat in tabel 3. In alle drie de onderzoeken resulteerde CARDURA in statistisch significante verlichting van obstructieve en irriterende symptomen in vergelijking met placebo. Statistisch significante verbeteringen van 2,3-3,3 ml / sec in maximale stroomsnelheid werden gezien met CARDURA in onderzoeken 1 en 2, vergeleken met 0,1-0,7 ml / sec met placebo.

Tabel 3

In één studie met een vaste dosis (onderzoek 2) resulteerde CARDURA-therapie (4 tot 8 mg, eenmaal daags) in een significante en aanhoudende verbetering van de maximale urinestroomsnelheid van 2,3-3,3 ml / sec (tabel 3) vergeleken met placebo (0,1 ml / sec). In deze studie, de enige studie waarin wekelijkse evaluaties werden uitgevoerd, werd na een week een significante verbetering met CARDURA vs. placebo waargenomen. Het percentage patiënten dat reageerde met een maximale verbetering van de stroomsnelheid van ≥ 3 ml / sec was significant groter met CARDURA (34-42%) dan met placebo (13-17%). Er werd ook een significant grotere verbetering waargenomen in de gemiddelde stroomsnelheid met CARDURA (1,6 ml / sec) dan met placebo (0,2 ml / sec). Het begin en het tijdsverloop van symptoomverlichting en verhoogde urinestroom uit onderzoek 1 worden geïllustreerd in figuur 1.

Figuur 1: onderzoek 1

Hypertensie

In een gepoolde analyse van placebogecontroleerde hypertensieonderzoeken met ongeveer 300 hypertensieve patiënten per behandelingsgroep, doxazosine, in doses van 1 tot 16 mg eenmaal daags, verlaagde de bloeddruk na 24 uur met ongeveer 10/8 mmHg vergeleken met placebo in staande positie en ongeveer 9 / 5 mmHg in rugligging. De piekbloeddrukeffecten (1-6 uur) waren ongeveer 50-75% groter (d.w.z. dalwaarden waren ongeveer 55-70% van het piekeffect), met de grotere piek-dalverschillen die werden waargenomen bij systolische drukken. Er was geen duidelijk verschil in de bloeddrukrespons van blanken en negroïde patiënten of van patiënten boven en onder de 65 jaar. In dezelfde patiëntenpopulatie wonnen patiënten die CARDURA kregen gemiddeld 0,6 kg vergeleken met een gemiddeld verlies van 0,1 kg voor placebopatiënten.

TABEL 4: Gemiddelde veranderingen in bloeddruk vanaf baseline tot het gemiddelde van de laatste werkzaamheidsfase bij normotensiva (diastolische bloeddruk < 90 mmHg) in twee dubbelblinde, placebo-gecontroleerde VS Studies met CARDURA 1 tot 8 mg eenmaal per dag.