Botkanker bij honden

Inleiding

Botkanker kan optreden als een primaire ziekte (komt voort uit cellen die normaal in de botruimte verblijven) of als een gemetastaseerde ziekte (verspreidt zich van kankers die elders ontstaan). Bij de mens zijn de meeste botmaligniteiten metastasen die ontstaan door tumoren buiten het bot (borst, prostaat). Primaire bottumoren komen minder vaak voor, en osteosarcoom (primaire botkanker voortkomend uit botvormende cellen) is een weesziekte, wat betekent dat deze ziekten zo laag voorkomen dat een huisarts niet meer dan één geval zou zien in een jaar. Bij honden kan botkanker ook voorkomen als een primaire of gemetastaseerde ziekte, maar in tegenstelling tot mensen is osteosarcoom de meest voorkomende vorm van botkanker bij honden in de VS. Dit is waarschijnlijk te wijten aan verschillende factoren, waaronder een hoger relatief risico bij honden van grote en grote rassen om de ziekte tijdens hun leven te ontwikkelen (in vergelijking met andere honden, en ook bij mensen), evenals aan de lage incidentie van borstkanker bij vrouwelijke honden in de VS vanwege de praktijk van sterilisatie en de relatief lage incidentie van andere carcinomen bij honden die zich in het algemeen naar het bot verspreiden, zoals prostaat-, long-, colon- en nierkanker, evenals van andere veelvoorkomende botkanker, zoals multipel myeloom. De rest van deze review zal gericht zijn op de biologie en behandeling van osteosarcoom.

Osteosarcoom komt voor bij mensen, honden en katten. Bij mensen is het voornamelijk een pediatrische ziekte met een piek die begint op een leeftijd van ~ 15 jaar. Het komt niet vaak voor bij volwassenen en de incidentie neemt enigszins toe met de leeftijd, met een tweede kleinere piek na de leeftijd van 60. Primair osteosarcoom is een zeldzame tumor, met minder dan 1.000 diagnoses per jaar. Vanwege de demografie van de ziekte (d.w.z. de piek bij adolescenten), wordt het echter als een oncologische prioriteit beschouwd. Osteosarcoom komt veel vaker voor bij honden dan bij mensen (~ 15 keer). Jaarlijks worden naar schatting ~ 10.000 nieuwe diagnoses gesteld, meestal bij honden van grote en grote rassen, en het komt maar zelden voor bij katten.

Osteosarcoom is verantwoordelijk voor ongeveer 85% van de bottumoren bij honden. De mediane leeftijd bij diagnose is ~ 8 jaar, met een kleine incidentiepiek bij jonge dieren (jonger dan 3 jaar). Maar als het effect van lichaamsgewicht in aanmerking wordt genomen, wordt het algehele risico voor een hond om primair osteosarcoom te ontwikkelen niet groter naarmate de leeftijd toeneemt. Honden zwaarder dan 90-pond zijn goed voor bijna 1/3 van de gevallen, en de meeste tumoren in deze groep komen voor in het appendiculaire skelet (ledematen). Honden onder de 30 lb zijn goed voor minder dan 5% van de gevallen, en in deze groep komt de meeste osteosarcoom voor in het axiale skelet. Bij katten is er geen verband met grootte of ras en de frequentie van axiale tumoren is ongeveer hetzelfde als skelettumoren.

Bij honden treedt appendiculair osteosarcoom op in de metafyse (ter plaatse van de groeischijven) , “dichtbij de knie en weg van de elleboog.” Af en toe treedt osteosarcoom op in de cijfers. Axiaal osteosarcoom kan voorkomen in elk bot buiten de ledematen (schedel, ribben, wervelkolom). Extraskeletale tumoren zijn zeldzaam; bij mensen komen ze bijna uitsluitend voor bij volwassenen en meestal in de huid. Bij honden kunnen ze overal voorkomen, inclusief viscerale organen (lever, milt, hart), ogen, enz.

Etiologie en risicofactoren van osteosarcoom

Een belangrijk onderdeel van deze ziekte bij honden , en mogelijk bij mensen, lijkt genetisch (dwz erfelijk) te zijn. Risico wordt het meest nauwkeurig gedefinieerd door het lichaamsgewicht, hoewel er ook een directe correlatie is met de grootte. Bij kinderen wordt osteosarcoom vaak gezien bij verwanten met mutaties van het retinoblastoomgevoeligheidsgen (RB-1), en dit risico is van de vader ingeprent. Bij honden zijn er duidelijke aanleg voor het ras. Een recente studie door Phillips en collegas gepubliceerd in Genomics (Phillips et al., 2007) toonde aan dat de beperkte erfelijkheidsgraad bij Schotse Deerhounds 0,69 was; met andere woorden, bijna 70% van de oorzaak is te wijten aan erfelijke eigenschappen. Nauwe erfelijkheidsgraad (h2) is het aandeel van de totale variabiliteit als gevolg van genetische factoren. Het is niet verwonderlijk dat erfelijke factoren verantwoordelijk zijn voor een aanzienlijk deel van het risico bij Schotse Deerhounds; meer dan 15% van de honden van dit ras sterft aan osteosarcoom. Het best passende model voor overerving van de risicokenmerken bij Schotse Deerhounds was een Mendeliaans hoofdgen met dominante expressie. Bovendien rapporteerden Comstock en collegas (Comstock et al., 2006) op de Genes Dogs and Cancer-bijeenkomst van 2006 (Chicago, IL) dat er 4 regios van het genoom zijn die geassocieerd lijken te zijn met een verhoogd risico op osteosarcoom bij Rottweilers, een ander ras. waarbij het risico groter lijkt dan wat zou zijn toe te schrijven aan alleen de omvang (incidentie geschat op meer dan 12%).

Omgevingsfactoren die het risico op osteosarcoom verhogen, zijn onder meer snelle groei (daarom heeft puppyvoeding van “grote rassen” een lager niveau van beschikbare energie om de tijd te verlengen die deze honden nodig hebben om hun volledige grootte en massapotentieel te bereiken), geslacht (het risico voor mannen is 20 – 50% groter), en metalen implantaten om fracturen te repareren. Chronisch trauma en microscopisch kleine fracturen zijn voorgesteld als risicofactoren, maar dit is moeilijk definitief te bewijzen. Er was een studie van de David Waters-groep (Cooley et al., 2002), waarin enquêtegegevens van eigenaren een verhoogd risico toonden om osteosarcoom te ontwikkelen bij honden die op jonge leeftijd werden gesteriliseerd of gecastreerd. Het relatieve risico dat op basis van deze studie werd geschat, was maar liefst 4 keer hoger voor honden die vóór de leeftijd van één jaar werden gecastreerd dan voor intacte honden. De groep van Glickman publiceerde vergelijkbare gegevens in 1998 op basis van analyse van gevallen in de Veterinary Medical Database (Ru et al., 1998). Deze onderzoeken veroorzaakten veel discussie en bezorgdheid onder dierenartsen en eigenaren. Desalniettemin zijn de resultaten niet consistent gereproduceerd in andere grote populatieonderzoeken (bijvoorbeeld Phillips et al en Schotse Deerhounds). Hoewel deze resultaten de onwil van sommige eigenaren om honden te castreren of castreren mogelijk hebben vergroot, moet de mogelijke drievoudige toename van het risico op osteosarcoom bij vrouwtjes in de context worden geplaatst van het 80-260-voudige verminderde risico op borstkanker door vroegtijdig steriliseren, en de mogelijke 4-voudige toename van het risico bij mannen moet worden geplaatst in de context van gedragsproblemen, zoals territoriale agressie, zwerven, markeringsgedrag en fysiologische problemen zoals prostaathyperplasie en testiskankers die vaker (of uitsluitend) voorkomen bij intacte mannen honden.

Natuurlijke historie van canine osteosarcoom

Er zijn drie veel voorkomende histologische typen osteosarcoom: osteoblastisch, waarbij tumorcellen grote hoeveelheden tumorosteoïden produceren; chondroblast, waarbij tumorcellen kraakbeen (chondroïde) produceren naast een bepaalde hoeveelheid tumorosteoïd (zonder osteoïd is de diagnose chondrosarcoom); en fibroblast, waarbij tumorcellen voornamelijk fibroblasten zijn en zowel collageen als tumorosteoïd kunnen produceren. De ziekte is sterk gemetastaseerd, met verspreiding op afstand, voornamelijk naar de longen en andere plaatsen in het bot. Osteosarcoom kan ook uitzaaien naar lymfeklieren en intra-abdominale organen. Het metastatische patroon is vergelijkbaar voor honden en mensen.

Diagnose van Canine Osteosarcoom

De diagnose is gebaseerd op klinische symptomen, beeldvorming en biopsie. De klinische symptomen van appendiculair osteosarcoom variëren van milde kreupelheid met enig bewijs van pijn tot pathologische fracturen. De tekenen voor axiaal en extraskeletaal osteosarcoom zijn plaatsafhankelijk. Beeldvorming omvat onderzoeksröntgenfotos, en kan worden aangevuld met magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en / of computertomografie (CT) en nucleaire scintigrafie. Beeldvormingsonderzoeken moeten de primaire tumorplaats en gemeenschappelijke plaatsen van metastase omvatten. Radiografische tekenen van osteosarcoom kunnen variëren van ernstige lysis tot ernstig sclerotische (verhoogde dichtheid of verharding) laesies met nieuwe botvorming. Er is meestal verlies van trabeculair (intern) detail en onduidelijke afbakening van de tumor, bijbehorende zwelling van het zachte weefsel, lysis van de buitenste grens (cortex) en uitbundige periostale reacties die de zogenaamde Codman-driehoek vormen. Hoewel dit vaak voorkomt, is het niet altijd aanwezig en moet het niet worden beschouwd als de belangrijkste bepalende factor om een diagnose te stellen of uit te sluiten. Osteosarcoom passeert zelden de gewrichtsruimte, behalve een ongebruikelijk type necrotiserend osteosarcoom van het scheenbeen dat wordt gezien bij Schotse terriërs en andere kleinere honden.

Nucleaire scintigrafie is erg gevoelig, maar niet specifiek om laesies te identificeren die verband houden met osteosarcoom , aangezien elk gebied van osteoblastische (botgroei of hermodellering) activiteit zal worden geïdentificeerd (dwz artritis). Nucleaire scintigrafie is nuttig om de mate van betrokkenheid van de primaire tumor te bepalen. Fijne naaldaspiratiecytologie wordt vaak gebruikt als hulpmiddel om een radiografische diagnose te bevestigen. Cytologie alleen is over het algemeen niet voldoende om een definitieve diagnose te stellen, maar de aanwezigheid van “vlagcellen” met eosinofiel materiaal, granulaire cellen en variabele celgrootte en vorm kan de diagnose ondersteunen. Voor de definitieve diagnose is een biopsie vereist, die kan worden verkregen via een open incisiebiopsie, een trephine-biopsie of een Jamshidi-beenmergbiopsienaald. De diagnostische nauwkeurigheid is bijna 100% voor open biopsieën, ~ 95% voor trephines, en > 90% voor Jamshidi naaldbiopsieën. Biopsieën moeten worden verkregen vanuit het centrum van de laesie, en als een ledemaatsparende procedure wordt gekozen, moet de chirurg die de operatie uitvoert de biopsie uitvoeren waar mogelijk.

De patholoog zal het celtype (osteoblastisch, chondroblastisch, fibroblastisch, gemengd), graad (pleomorfisme, proliferatieve fractie, enz.) bepalen en de aanwezigheid van tumorosteoïd verifiëren, wat diagnostisch is.Andere bevestigende tests zijn onder meer immunohistochemie, kleuring op osteocalcine, osteonectine en alkalische fosfatase (ALP).

Staging en prognose voor canine osteosarcoom

Staging maakt gebruik van de TNMG (tumor, knooppunt , metastase, graad) systeem. Stadium I omvat laaggradige tumoren (G1) zonder tekenen van metastase; stadium II omvat hoogwaardige tumoren (G2) zonder metastase; en stadium III omvat honden met gemetastaseerde ziekte. Substages “a” en “b” weerspiegelen respectievelijk intramedullaire laesies (T1) en lokale extramedullaire spreiding (T2). De meeste honden met osteosarcoom worden gediagnosticeerd in stadium IIb.

Bij kinderen is de plaats van de primaire ziekte prognostisch, met tumoren in de distale extremiteit met de beste prognose, tumoren in het distale femur met een tussenliggende prognose en tumoren in het axiale skelet met de slechtste prognose. Bij honden hebben tumoren van de onderkaak en scapula de beste prognose met een mediane overleving van ~ 18 maanden, appendiculaire tumoren hebben een gemiddelde prognose met een mediane overleving van ~ 11 maanden, tumoren van de wervelkolom en schedel hebben een slechtere prognose met een mediane overleving van ~ 6 maanden, en extraskeletale tumoren hebben de slechtste prognose met een mediane overleving van ~ 2 maanden.

De tumorgrootte is prognostisch (hoe groter de tumor, hoe slechter de prognose), evenals de leeftijd (jongere honden slechter doen). Serum-ALP-niveaus zijn ook voorspellend. Honden met preoperatieve niveaus van ALP > 110 U / L hebben een slechtere prognose dan honden met ALP

Behandeling van Canine Osteosarcoom

Osteosarcoom bij honden is een behandelbare, maar over het algemeen niet geneesbare ziekte. Zelfs nu komt de beslissing meestal neer op “been of leven”. Overlevingstijden van ongeveer 1 jaar (of ongeveer 10% van hun leven) zijn haalbaar voor 50% van de honden met osteosarcoom die worden behandeld met de huidige standaardzorg (~ 50% van de gevallen), en sommige honden kunnen 5-6 jaar na diagnose overleven . De standaardzorg is chirurgie (amputatie van een ledemaatsparende operatie) met adjuvante chemotherapie. De keuze van geneesmiddelen voor chemotherapie lijkt geen grote invloed te hebben op de overleving, dus de verwachte toxiciteit, kwaliteit van leven en kosten zijn vaak drijvende factoren. Op dit moment is carboplatine het favoriete medicijn. Chemotherapie wordt alleen aanbevolen als de primaire tumor is verwijderd. Het is niet effectief in gevallen die geen chirurgische kandidaten zijn. Het is belangrijk op te merken dat deze tumor niet goed reageert op andere behandelingen, en dat alles anders dan de standaardzorg als palliatief moet worden beschouwd. Geen enkele kruiden- of “alternatieve” behandeling, waaronder artemisine, heeft werkzaamheid aangetoond in gecontroleerde klinische onderzoeken.

Chirurgie is de steunpilaar voor lokale controle. In de meeste gevallen biedt het onmiddellijke pijnverlichting met een hoog functieniveau. De enige contra-indicatie is een slechte structurele degelijkheid (niet de grootte). Case selectie en een ervaren chirurg (en herstelteam) zijn belangrijk. Fysiotherapie en revalidatie lijken de kwaliteit van leven en zowel de tevredenheid van de patiënt als de eigenaar te verbeteren. Aanvullende therapieën zoals massage kunnen ook nuttig zijn. Complicaties komen vaker voor bij operaties die de ledematen sparen, waarbij infectie de meest voorkomende bijwerking is. Vreemd genoeg hebben honden die infecties op de operatieplaats krijgen en die goed reageren op antimicrobiële therapie betere resultaten dan honden die geen infecties krijgen. Dit wordt verondersteld secundair te zijn aan activering van antitumor immuunresponsen als een omstandereffect van de respons op de infectie.

Stralingstherapie zorgt voor lokale controle en is palliatief. Het gebruik van bestralingstherapie biedt geen extra voordelen voor de algehele overleving. Over het algemeen zijn er geen bijwerkingen en meer dan 70% van de behandelde honden vertoont verbetering, vooral met betrekking tot pijn. Honden die niet operatief worden behandeld, lopen echter een zeer hoog risico om pathologische fracturen te ontwikkelen. Een benadering waarbij gebruik wordt gemaakt van stereotactische radiochirurgie (STS), is onlangs aangepast voor gebruik bij honden en is beschikbaar bij verschillende instellingen in de VS (bijv. University of Florida, Colorado State University en anderen). Het is te vroeg om te bepalen hoe deze benadering zich verhoudt tot conventionele chirurgie of ledemaatsparende chirurgie.

Metastasering komt vaak voor en is bijna onvermijdelijk. De behandeling kan pulmonale metastasectomie omvatten. Behandeling met metastase wordt alleen aanbevolen als de primaire tumor in volledige remissie blijft en als er slechts 1 of 2 knobbeltjes in de longen detecteerbaar zijn op drie thoracale opnamen. Resultaten van botscans moeten negatief zijn. De mediane overleving na pulmonale metastasectomie kan oplopen tot 6 maanden, maar zonder procedure is de overleving meestal minder dan 2 maanden.

Andere adjuvante therapieën zijn getest. Niet-specifieke immunotherapie met een middel genaamd L-muramyl-tripeptide-fosfatidylethanolamine (L-MTP-PE of 3-mifamurtide) als aanvulling op amputatie + cisplatine toonde een mediane overleving van 14 maanden, waarbij 40% van de honden 2 jaar overleefde (Kurzman et al., 1995).Deze verbinding wordt opnieuw getest als mogelijke aanvulling op de huidige zorgstandaard, en onlangs is aangetoond dat het de overleving van kinderen met osteosarcoom verbetert in combinatie met standaardzorgtherapie. Geen enkele andere therapie heeft tot dusver enige belofte getoond, hoewel er talloze lopende klinische onderzoeken zijn met verbindingen die het immuunsysteem activeren (TNF, FasL) of gerichte medicijnen (Rapamycin). Een voorbeeld van een dergelijk onderzoek is onlangs gepubliceerd (Paoloni et al., 2009), en hoewel verbetering ten opzichte van de zorgstandaard marginaal was, documenteert het de infrastructuur die beschikbaar is om nieuwe benaderingen voor deze ziekte te onderzoeken.

De Toekomst van preventie, diagnose en therapie

Doorlopend werk ondersteund door de AKC Canine Health Foundation, de National Institutes of Health en andere instanties ontrafelt snel risicofactoren, causaliteit en mogelijke nieuwe doelen voor de behandeling van botkanker . Rapporten van twee groepen (Gavin et al uit Minnesota (Gavin et al., 2009) en Duval et al uit Colorado (Duval et al., 2009)) op de 5e Genes Dogs and Cancer Meeting in 2009 (Orlando, FL) toonden gen -gebaseerde handtekeningen die honden kunnen onderscheiden op basis van respons op therapie of algehele overlevingsresultaten. Verdere verfijning van dit werk zou kunnen leiden tot voorspellende tests waarmee eigenaren weloverwogen beslissingen kunnen nemen over de behandeling, gebaseerd op de waarschijnlijkheid dat hun hond een tumor had die waarschijnlijk (of niet) zou reageren op conventionele chirurgie plus adjuvante chemotherapie. De gegevens van Gavin zijn complementair aan de gepubliceerde resultaten van Thomas et al (Thomas et al., 2009) die aantonen dat de genetische achtergrond (ras) van een hond niet alleen het risico op het ontwikkelen van een tumor beïnvloedt, maar ook het tumorgedrag. Innovatieve benaderingen met behulp van op genen gebaseerde immunotherapie en gerichte therapieën tonen ook veelbelovende resultaten voor deze ziekte. En tot slot vertonen zowel recent gepubliceerde als binnenkort te verschijnen werk uit een langdurige samenwerking tussen onze groep en de Breen-groep, evenals anderen (Selvarajah et al., 2009) opmerkelijke gelijkenissen in osteosarcomen bij honden en mensen. op moleculair niveau. Deze gegevens zullen de mogelijkheden om nieuwe behandelingen te ontwikkelen verder valideren die tegelijkertijd de gezondheid en het welzijn van onze honden en onze kinderen zullen verbeteren.

Comstock, K.E. et al. (2006). Regios van het hondengenoom geassocieerd met osteosarcoom geïdentificeerd door een Whole Genome Case-Control Association Study. Paper gepresenteerd op: Genes Dogs & Cancer: Fourth International Canine Cancer Conference (Chicago, IL, International Veterinary Information Services).

Duval, D.L. et al. (2009). Moleculaire markers van metastatische progressie en chemotherapeutische resistentie bij osteosarcoom bij honden. Paper gepresenteerd op: Genes Dogs & Cancer: Fifth International Canine Cancer Conference (Orlando, FL, International Veterinary Information Services).

Kurzman, I.D. et al. (1995). Adjuvante therapie voor osteosarcoom bij honden: resultaten van gerandomiseerde klinische onderzoeken met gecombineerd in liposomen ingekapseld muramyltripeptide en cisplatine. Clin Cancer Res 1, 1595-1601.

Paoloni, M.C. et al. (2009). Lancering van een nieuwe preklinische infrastructuur: consortium van vergelijkende oncologische onderzoeken gericht op therapeutische targeting van TNFalpha op het vaatstelsel van kanker. PLoS ONE 4, e4972.

Ru, G. et al. (1998). Hostgerelateerde risicofactoren voor osteosarcoom bij honden. Dierenarts J 156, 31-39.

Selvarajah, G.T. et al. (2009). Genexpressieprofilering van osteosarcoom bij honden onthult genen die geassocieerd zijn met korte en lange overlevingstijden. Mol Cancer 8, 72.

Thomas, R. et al. (2009). Invloed van genetische achtergrond op tumorkaryotypen: bewijs voor ras-geassocieerde cytogenetische afwijkingen in appendiculair osteosarcoom bij honden. Chromosome Res 17, 365-377.