Anti-TNF-α-therapieën: ze zijn allemaal hetzelfde (zijn ze niet?)

De ontwikkeling van antitumornecrosefactor α (TNF-α) -therapie is een mijlpaal geweest in de behandeling van reumatoïde artritis (RA) en is even belangrijk gebleken bij andere inflammatoire aandoeningen. Van de drie momenteel goedgekeurde biologische anti-TNF-α-geneesmiddelen, etanercept, infliximab en adalimumab, is duidelijk aangetoond dat ze de ziekteactiviteit bij RA onderdrukken. Ze richten zich allemaal op hetzelfde molecuul – maar zijn ze eigenlijk gewoon meer van hetzelfde en zijn ze inderdaad alle drie nodig? Naarmate de opname van anti-TNF-α-therapie over de hele wereld toeneemt, worden deze vragen steeds vaker gesteld. Het wordt echter ook duidelijk dat deze medicijnen significante verschillen vertonen, zowel in vitro als klinisch. Het begrijpen van deze verschillen is natuurlijk belangrijk voor de kliniek, maar even belangrijk is de waardering dat deze medicijnen nieuwe hulpmiddelen bieden om de pathogenese van RA en andere ontstekingsaandoeningen te onderzoeken en de ontwikkeling van nieuwere generaties ontstekingsremmende medicijnen te informeren.

De twee belangrijkste strategieën die worden gebruikt om TNF-α in de huidige biologische geneesmiddelen te neutraliseren, omvatten monoklonaal IgG-antilichaam of oplosbare TNF-α-receptor. Infliximab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam van muizen, adalimumab een volledig menselijk monoklonaal antilichaam en etanercept een construct dat twee menselijke p75 TNF-α-receptoren omvat die zijn gekoppeld aan het Fc-gedeelte van een monoklonaal menselijk antilichaam. Deze structurele verschillen verklaren voor een groot deel de vele verschillen tussen deze geneesmiddelen in vitro en in vivo. Bindingstests met radioactief gelabeld TNF-α hebben aangetoond dat infliximab zowel monomere (inactieve) als trimere (actieve) vormen van oplosbaar TNF bindt, terwijl etanercept waarschijnlijk de actieve trimere vorm bindt. Bovendien vormt infliximab stabiele complexen met oplosbaar TNF-α, terwijl etanercept de neiging heeft relatief onstabiele complexen te vormen, waardoor dissociatie van TNF-α mogelijk is en het potentieel om een reservoir te vormen voor binding van TNF-α. Etanercept alleen is in staat om lymfotoxine (TNF-β) te binden en te neutraliseren.

Een ander belangrijk gevolg van de structurele verschillen tussen deze geneesmiddelen is het feit dat infliximab en adalimumab (maar niet etanercept) complement fixeren, en daarom kunnen cellen die TNF-α tot expressie brengen op hun oppervlak lyseren. Aangezien TNF-a aanvankelijk tot expressie wordt gebracht op het celoppervlak voordat het wordt afgesplitst door het TNF-a-omzettingsenzym, kan een breed scala aan cellen, waaronder T-cellen, vatbaar zijn. In feite lijken voorlopige rapporten dit in vivo te bevestigen, met een afname van het absolute aantal CD4 + T-cellen uit perifeer bloed (die interferon γ en TNF-α tot expressie brengen) bij patiënten met spondylitis ankylopoetica die met infliximab worden behandeld en een wederzijdse toename met etanercept. Er zijn ook andere immunologische verschillen tussen deze middelen waargenomen. Het anergische fenotype van T-cellen bij RA normaliseert bijvoorbeeld bij behandeling met anti-TNF-α-geneesmiddelen in vitro, maar ex vivo is dit alleen gemeld bij patiënten die etanercept gebruiken.

Anti-TNF-α-geneesmiddelen. worden steeds vaker gebruikt bij andere ontstekingsziekten. Deze ervaring heeft uitgewezen dat ze niet allemaal in alle omstandigheden effectief zijn. Terwijl bij RA alle drie de geneesmiddelen zeer effectief zijn, is er bij de ziekte van Crohn en de ziekte van Behçet een duidelijk klinisch voordeel met infliximab maar niet met etanercept. Omgekeerd verergerde infliximab in klinische onderzoeken voor ernstig hartfalen de aandoening terwijl etanercept dat niet deed.

De redenen die aan deze verschillen ten grondslag liggen, zijn onbekend. Er zijn echter een aantal mogelijke verklaringen. De hoge geneesmiddelconcentraties die alleen ontstaan door de intraveneuze bolus van infliximab, kunnen belangrijk zijn bij de ziekte van Crohn. Het is ook mogelijk dat deze middelen verschillende capaciteiten hebben om in de darmwand door te dringen. Er zijn echter geen gepubliceerde gegevens die dit aanpakken. het vermogen van infliximab en adalimumab (maar niet etanercept) om cellen te lyseren die oppervlakte-TNF-α tot expressie brengen, kan belangrijk zijn bij het onderdrukken van de ontstekingsreactie die ten grondslag ligt aan de ziekte van Crohn. Hoe dan ook, deze fundamentele verschillen in werkzaamheid smeken om verder werk, waarbij ze deze middelen gebruiken als instrumenten om cruciale inzichten te verschaffen in de fundamentele pathologische mechanismen.

De anti-TNF-α-therapieën hebben subtiel verschillende bijwerkingenprofielen. Alle worden, zoals verwacht, in verband gebracht met een toename van de infectie, die ernstig kan zijn. Patiënten die infliximab gebruiken, lijken echter een hoger risico te lopen op infectie door histoplasmose, coccidiomycose of reactivering van tuberculose (tbc), hoewel dit wordt beweerd. Gevallen van tbc werden ook gemeld in de vroege onderzoeken met adalimumab, vooral bij hogere doses dan die waarvoor later een vergunning werd verleend, wat duidt op een dosis-responseffect.De redenen hiervoor blijven onduidelijk, maar het is mogelijk dat de monoklonale anti-TNF-α-antilichamen, vanwege hun vermogen om complement te fixeren, de vorming van granuloom verstoren op een manier die gunstig is bij de ziekte van Crohn, maar nadelig bij de reactivering. van tuberculose, terwijl etanercept geen van deze effecten heeft. Het potentiële risico van reactivering van mycobacteriële infecties is met name een bron van zorg in ontwikkelingslanden, waar chronische infecties veel vaker voorkomen.

De keuze voor biologische behandeling voor RA kan pragmatisch afhangen van een aantal factoren, waaronder de voorkeur van de patiënt, de verdraagbaarheid van methotrexaat en infusiefaciliteiten voor een dag. Aangezien een directe rechtstreekse vergelijking niet waarschijnlijk is, is het moeilijk om te bepalen of één biologisch geneesmiddel werkt beter dan een ander bij reumatoïde artritis. Voorlopige onderzoeken hebben geprobeerd dit aan te pakken. De Zweedse observatiestudie meldde bijvoorbeeld een lager uitvalpercentage en een grotere werkzaamheid met betrekking tot ACR 20 en 50 bij patiënten die etanercept gebruiken in vergelijking met infliximab. Zoals bij elk observationeel onderzoek zijn er echter veel verstorende variabelen en het is belangrijk om dit niet te veel te interpreteren. Evenzo hebben meta-analyses gesuggereerd dat de drie anti-TNF-α-therapieën ofwel even effectief zijn bij RA of dat er bescheiden voordelen zijn in het voordeel van etanercept in vergelijking met infliximab of adalimumab. Deze onderzoeken zijn tot dusverre echter alleen in abstracte vorm gepubliceerd.

Anekdotische ervaringen in veel grote centra, waaronder de onze, hebben aangetoond dat sommige patiënten met RA (en andere inflammatoire auto-immuunziekten) kunnen reageren op één -TNF-α-agent, maar niet een andere op wat een idiosyncratische manier lijkt. Deze observaties zijn zowel belangrijk als intrigerend. Ze suggereren dat patiënten die het ene anti-TNF-α-medicijn niet gebruiken, nog steeds baat kunnen hebben bij een ander (hoewel de toenemende ervaring suggereert dat slechts een minderheid baat zal hebben bij een dergelijke omschakeling). Een van de vele mogelijke factoren, een met ten minste enig ondersteunend bewijs, is een recent rapport van een patiënt die reageerde op etanercept nadat hij geen infliximab had gebruikt en die aanzienlijke expressie van lymfotoxine vertoonde bij synoviale biopsie. In dit geval is het vermogen van etanercept maar niet infliximab om lymfotoxine te neutraliseren een overtuigende verklaring.

De komst van anti-TNF-α-geneesmiddelen is zeker een belangrijke stap vooruit geweest in de behandeling van inflammatoire artritis, wat een nieuw tijdperk voor reumatologie. Deze medicijnen zijn effectief, maar het lijdt geen twijfel dat ze op veel belangrijke manieren verschillen – van structuur, via farmacokinetiek tot klinische eigenschappen. Het begrijpen van de verschillen tussen deze geneesmiddelen in het laboratorium is een belangrijke uitdaging voor de toekomst, niet alleen om hun verschillen in klinische setting te verklaren, maar ook om nieuwe programmas voor het ontdekken en ontwikkelen van geneesmiddelen te stimuleren, wat kan leiden tot nieuwere generaties van nog effectievere therapieën. .

RJM heeft sponsoring ontvangen om vergaderingen bij te wonen en onderzoeksfinanciering van en / of heeft als adviseur opgetreden voor een aantal farmaceutische en biotechnologiebedrijven die betrokken zijn bij de ontwikkeling of fabricage van antireumatische therapieën. De andere auteurs hebben geen belangenconflicten verklaard.