9.9 Een inleiding tot organische synthese

De studie van organische chemie stelt een student bloot aan een breed scala aan onderling gerelateerde reacties. Alkenen kunnen bijvoorbeeld worden omgezet in structureel vergelijkbare alkanen, alcoholen, alkylhalogeniden, epoxiden, glycolen en boranen; kleinere aldehyden, ketonen en carbonzuren; en vergroot door carbokation en radicale toevoegingen evenals cycloaddities. Al deze producten kunnen vervolgens worden omgezet in een groot aantal nieuwe verbindingen die een breed scala aan type functionele groepen, en daardoor openstaan voor nog verdere uitwerking. Bijgevolg wordt de logische conceptie van een meerstaps synthese voor de constructie van een aangewezen verbinding uit een gespecificeerd uitgangsmateriaal een van de meest uitdagende problemen die zich kunnen voordoen.

Een een- of tweestapsreeks van eenvoudige reacties is niet zo moeilijk af te leiden. Als iemand bijvoorbeeld wordt gevraagd om meso-3,4-hexaandiol te bereiden uit 3-hexyne, realiseren de meeste studenten zich dat het nodig zal zijn om het alkyn te reduceren tot cis of trans-3-hexeen voordat glycol wordt gevormd. Permanaganaat- of osmiumtetroxide-hydroxylering van cis-3-hexeen zou het gewenste meso-isomeer vormen. Van trans-3-hexeen zou het nodig zijn om eerst het alkeen te epoxideren met een perzuur, gevolgd door ringopening met hydroxide-ionen. Dit voorbeeld illustreert een gemeenschappelijk kenmerk van synthese: vaak is er meer dan één effectieve procedure die tot het gewenste product leidt.

Langere meerstaps syntheses vereisen zorgvuldige analyse en nadenken, aangezien er veel opties moeten worden overwogen. Net als een ervaren schaker die de voor- en nadelen van mogelijke zetten op lange termijn evalueert, moet de chemicus het potentiële succes van verschillende mogelijke reactiepaden inschatten, waarbij hij zich concentreert op de reikwijdte en beperkingen die elk van de individuele reacties die worden gebruikt, beperken. Dit kan een ontmoedigende taak zijn, waarvoor de vaardigheid wordt verworven door ervaring, en vaak met vallen en opstaan.

De drie onderstaande voorbeelden zijn illustratief. De eerste is een eenvoudig probleem met de conversie van functionele groepen, dat aanvankelijk moeilijk lijkt. Het is vaak nuttig om dergelijke problemen achterstevoren te behandelen, beginnend bij het product. In dit geval zou het duidelijk moeten zijn dat cyclohexanol kan worden vervangen door cyclohexanon, aangezien dit laatste dan kan worden gemaakt door een eenvoudige oxidatie. Aangezien cyclohexaan (en alkanen in het algemeen) relatief niet-reactief is, lijkt bromering (of chlorering) een voor de hand liggende eerste stap te zijn. Op dit punt komt men in de verleiding om broomcyclohexaan om te zetten in cyclohexanol door een SN2-reactie met hydroxide-ionen. Deze reactie zou ongetwijfeld gepaard gaan met eliminatie van E2, dus het zou schoner zijn, hoewel een stap langer, om eerst cyclohexeen te maken en het vervolgens te hydrateren met een van de verschillende methoden (bijv. Oxymercuratie en hydroboratie), waaronder de methode die wordt weergegeven door op het diagram te klikken

Antwoord

Plausibele oplossingen voor het tweede en derde probleem zullen ook hierboven verschijnen op dit punt. In probleem 2 heeft het gewenste product zeven koolstofatomen en het uitgangsmateriaal vier. Het is duidelijk dat twee tussenproducten afgeleid van de uitgangsverbinding met elkaar moeten worden verbonden, en één koolstof moet verloren gaan, hetzij voordat of nadat deze binding heeft plaatsgevonden. De 3 ° -alcoholfunctie in het product suggereert vorming door toevoeging van Grignard aan een keton, en isobuteen blijkt een goede voorloper te zijn voor elk van deze reactanten, zoals getoond. De reactant en productverbindingen in het derde probleem zijn isomeren, maar er is duidelijk een soort van het verbreken van verbindingen en het maken van verbindingen nodig om deze structurele verandering te laten plaatsvinden. Een mogelijke procedure is hierboven weergegeven. Een door zuur gekatalyseerde omlegging van cyclohexeenoxide, gevolgd door reductie, kan ook dienen.

De bruikbare benadering van het uitwerken van syntheses uitgaande van het doelmolecuul en achteruit werken naar eenvoudiger uitgangsmaterialen is geformaliseerd door Prof. E. J. Corey (Harvard) en wordt retrosynthetische analyse genoemd. In deze procedure wordt het doelwitmolecuul geleidelijk getransformeerd in eenvoudiger structuren door geselecteerde koolstof-koolstofbindingen los te koppelen. Deze ontkoppelingen berusten op transformaties, die het omgekeerde zijn van plausibele synthetische constructies. Elke eenvoudigere structuur die zo wordt gegenereerd, wordt het startpunt voor verdere ontkoppelingen, wat leidt tot een vertakte reeks onderling verbonden tussenproducten. Een retrosynthetische transformatie wordt weergegeven door het symbool = >, zoals hieronder weergegeven voor eerdere voorbeelden 2 & 3. Zodra een volledige analyse is uitgevoerd , kan de gewenste synthese worden uitgevoerd door toepassing van de reacties die ten grondslag liggen aan de transformaties.

Het bovenstaande diagram biedt geen volledige set transformaties voor deze doelwitten verbindingen. Wanneer een uitgangsmateriaal wordt gespecificeerd, zoals in de bovenstaande problemen, moeten de voorgestelde routes die beperking weerspiegelen. Dus de opties 4-methyl-2-pentanon en 3-methylbutyraatester in voorbeeld 2, hoewel volkomen redelijk, passen niet goed bij een tert-butanol-start. Evenzo zou een cyclopentyl-tussenproduct een uitstekende route naar het product kunnen zijn in voorbeeld 3, maar voldoet niet aan de gespecificeerde voorwaarden van het probleem.

Retrosynthetische analyse is vooral nuttig bij het beschouwen van relatief complexe moleculen zonder beperkingen van het uitgangsmateriaal. Als het zonder vooringenomenheid wordt uitgevoerd, verschijnen soms ongebruikelijke en intrigerende mogelijkheden. Helaas leidt moleculaire complexiteit (samengesteld uit grootte, functionaliteit, incorporatie van heteroatomen, cyclische connectiviteit en stereo-isomerie) in het algemeen tot zeer grote en sterk vertakte transformatiebomen. Computerondersteunde analyse is nuttig gebleken, maar uiteindelijk spelen de instincten en ervaring van de chemicus een cruciale rol bij het komen tot een succesvol synthetisch plan. Enkele relatief eenvoudige voorbeelden, waarvan de meeste materiaalbeperkingen hebben, worden hieronder gegeven.