T 여포 도우미 세포의 발달 및 기능 이해

순진한 T 세포 활성화 및 기능적 분화는 타고난 면역 체계에 의해 촉발됩니다. 병원체에 대한 반응으로 수지상 세포 (DC)는 공동 자극 분자를 상향 조절하여 항원 특이 적 T 세포를 프라이밍합니다. 또한 APC는 T 세포 말단 분화를 이펙터 T 세포로 조절하는 여러 사이토 카인을 분비합니다. 최근 연구는 Tfh 세포 분화에서 공동 자극 분자 및 특정 사이토 카인에 대한 중요한 역할을 확립했습니다 (그림 2).

공동 자극

T- 세포 활성화는 공동 자극 분자에 의해 조절됩니다. 순진한 T 세포에서 발현되는 CD28은 T 세포 활성화에 관여하는 가장 중요한 공동 자극 수용체입니다 .28 CD28 또는 그 리간드 CD80 및 CD86이없는 경우 모든 계통으로의 Th 세포 분화가 현저하게 감소하는 것으로 나타났습니다. CD28 공동 자극은 또한 Tfh 세포 발달에 필수적이므로, CD28이 결핍 된 마우스는 T 세포에서 CXCR5 및 OX40의 상향 조절 실패 및 배 중심 형성을 방해합니다 .17 그러나 CD28 매개 반응, Tfh 세포 생성 및 배아- E3 ubiquitin ligase Roquin이 돌연변이되면 중심 형성은 CD28과 무관하고 ICOS에 의존합니다 .29

ICOS는 CD28 계열에 속하며 활성화 된 T 세포에서 발현됩니다 .30, 31 동안 리간드 인 B7h, 비 림프 조직의 APC에서 광범위하게 발현됩니다 .32, 33 ICOS-B7h 상호 작용은 최적의 T 세포 활성화뿐만 아니라 IL-4 및 IL-17 발현과 같은 특정 이펙터 기능에 필요합니다 .34, 35, 36, 37, 38 또한 ICOS는 T 세포 의존성 항체 반응과 배 중심 반응의 조절에 중요한 역할을합니다. ICOS 또는 B7h가 결핍 된 마우스는 손상된 배 중심 형성 및 이소 형 전환을 나타냅니다 .34, 35, 36, 37, 39 최근이 공동 자극 경로는 CXCR5 + Tfh 세포의 생성 및 유지에도 중요한 것으로 밝혀졌습니다. 보다 구체적으로 ICOS가 결핍 된 마우스는 양 적혈구를 이용한 1 차 또는 2 차 면역에 반응하여 CXCR5 + Tfh 세포의 발달 장애를 보였습니다 .6 한편 APC에서 B7h를 절제하면 T 세포에 의한 IL-21의 발현이 감소했습니다 .24 또한 ICOS는 생식 센터의 밝은 영역 내에서 인간 편도 CXCR5 + T 세포에 의해 고도로 발현되고 면역 글로불린 생산을 효율적으로 지원하는 것으로 나타났습니다 .40, 41 또한 인간과 마우스의 ICOS 결핍은 Tfh 세포의 수를 상당히 감소 시켰고 B- 세포 성숙과 면역 글로불린 이소 타입 전환은 Tfh 세포의 분화에서 ICOS의 필수 역할을 나타냅니다 .11, 19 흥미롭게도, 마우스에서 RING- 타입 E3 유비퀴틴 리가 제 Roquin의 돌연변이는 자발적인 배 중심 형성과 향상된자가 항체 생산을 유발했습니다. , 이는 Tfh 세포의 수를 크게 증가시키고 IL-21 및 ICOS 발현을 향상시킵니다 .13

B7h가 con이기 때문에 B 세포에서 단호하게 발현 된 우리는 Tfh 세포 생성에 동족 B-T 세포 상호 작용이 필요한지 여부를 조사했습니다 .24 B7h의 B 세포 발현이 결핍 된 조건부 녹아웃 마우스 분석 결과 B 세포에서 ICOS 리간드가 없으면 감소 된 Tfh 세포 주파수. CXCR5 발현을 낮추는 것 외에도 T 세포에 의한 IL-21 발현이이 마우스에서 크게 감소했음을 발견했습니다. 따라서 ICOS-B7h 상호 작용은 IL-21의 생산을 통해 Tfh 세포를 조절할 수 있습니다. 우리는 또한 B 세포에서 B7h 발현이 없을 때 항원 특이 적 IgG 생산과 땅콩 응집소 (PNA) + 배 중심 B 세포가 크게 감소하는 것을 관찰했습니다. 따라서 우리의 데이터는 B 세포에 대한 B7h 발현이 CXCR5 + Tfh 세포의 생성뿐만 아니라 IL-21 생산 및 적절한 항체 반응에 필요하다는 것을 나타내며, Tfh 세포의 생성 또는 유지에서 B 세포에 대한 중요한 생체 내 기능을 제안합니다 .

위의 모든 관찰은 ICOS가 결핍 된 생쥐와 환자에서 Tfh 세포 발달 및 배 중심 형성의 결함이 부분적으로는 일반적으로자가 분비로 작용하는 IL-21 생산 결함 때문일 수 있음을 시사합니다. Tfh 세포 집단을 확장하는 요인. 사실, Tfh 세포 수는 IL-21 결핍 마우스에서 감소했습니다. 최근 연구는 ICOS가 c-Maf 발현의 상향 조절을 통해 Tfh 세포 형성을 촉진한다는 증거를 제시했으며, 이는 용량 의존적 방식으로 IL-21 발현을 향상 시켰습니다 .42 따라서 ICOS로 유도 된 c-Maf 발현은 다음을 통해 Tfh 세포 형성 및 유지를 지원할 수 있습니다. 자가 분비 성장 인자 IL-21의 생성.

SAP는 T 세포에서 발현되고 이러한 수용체의 보존 된 도메인에 결합하여 SLAM 패밀리 구성원에 대한 반응을 매개합니다. SLAM 수용체 계열은 CD150 / SLAM, CD48 / SLAMF2, CD229 / Ly9 / SLAMF3, CD224 / 2B4 / SLAMF4, CD84 / SLAMF5, NTB-A / Ly108 / SLAMF6 및 CD319 / CRACC / SLAMF7의 7 가지 구성원으로 구성됩니다.SAP가 결핍 된 마우스를 대상으로 한 연구뿐만 아니라 인간에서 SAP의 돌연변이는 B 세포 도움 및 Th 세포의 클래스 전환에서 SAP의 중요한 역할을 시사했습니다 .43 주목할 점은 SAP가 결핍 된 T 세포는 ICOS 발현을 지연 및 감소 시켰지만 CD40L 발현이 증가하고 연장됩니다 .44 SAP 결핍 CD4 + T 세포는 동족 B 세포와 안정적으로 상호 작용하지 못하므로 B 세포 클론 확장을 유도하지 못합니다 .45 그러나 이러한 결핍 T 세포는 여전히 정상 수준의 CXCR5를 발현합니다. 따라서 SAP는 Tfh 세포의 이동을 조절하는 것이 아니라 동족 B 세포를 만난 후 Tfh 세포가 매개하는 배 중심 형성에 중요한 역할을합니다.

CD84 / SLAMF5 및 Ly108 / SLAMF6은 인간에서 고도로 발현됩니다. 및 마우스 Tfh 세포 .46, 47 CD84가 결핍 된 마우스를 사용하여 Cannons 등은 CD84가 T 세포 내재적 방식으로 생체 내에서 배 중심 형성 및 Tfh 세포 분화에 필요함을 보여주었습니다 .47 따라서 CD84-SAP 축 Tfh 세포 발달과 기능을 매개하는 CD4 + T 세포의 표준 경로 일 가능성이 높습니다.

사이토킨

사이토킨은 Th 세포 분화의 주요 조절 자입니다 .1, 3 Th1 분화는 IL에 의해 촉진됩니다. -12 STAT4의 활성화를 통해 IFN-γ-STAT1 경로는 차례로 Th1- 세포 발달을 유지하여 전사 인자 T-bet을 유도합니다. 한편 IL-4는 활성화 된 T 세포에 의해 분비되어 Th2 분극화를 유도합니다. STAT6 의존적 방식으로 전사 인자 GATA3의 활성화를 초래합니다. 추가적으로, IL-6 / IL-21은 TGF-β와 함께 RORγ의 STAT3 의존적 상향 조절을 통해 Th17- 세포 분화를 유도합니다. 그러나이 사이토 카인 매개 Tfh 세포 분화는 마우스와 인간에 따라 다릅니다.

IL-21

IL-21은 면역 글로불린 생산과 배 중심 형성을 조절하는 데 중요한 역할을합니다. 12, 48이 사이토 카인 수용체는 일반적인 γ- 사슬 패밀리에 속하며 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 및 IL-15에 대한 수용체도 포함합니다. STAT3 또는 STAT5a는 T 세포, B 세포, 자연 살해 세포, DC 등 다양한 세포 유형의 기능을 조절하며 주로 CD4 + T 세포와 자연 살해 T 세포에 의해 발현된다 .49 이전에는 IL- 21은 Th1 세포보다 Th2에 의해 더 높은 수준으로 발현된다 .50 후자의 경우 분화 중에 IL-21을 첨가하면 Eomes 발현을 억제하여 IFN-γ 생산이 감소한다 .51 또한 IL-21이 STAT3에 의한 IL-6 및 TGF-β와의 조합은 RO의 STAT3 의존적 상향 조절을 통한 Th17 세포의 생성에 필요하고 충분합니다. Rγ.52, 53, 54 IL-21- 및 IL-21R- 결핍 마우스는 모두 Th17 세포 발달에 결함이 있으며, 이는 IL-21이 Th1 세포 및 IL-4에 대해 IFN-γ가하는 것처럼자가 분비 방식으로 작용 함을 시사합니다. Th2 세포에 영향을 미칩니다.

또한 IL-21 및 IL-21R- 결핍 마우스에서 배 중심 발달이 손상됩니다 .12 이러한 맥락에서 Th1, Th2보다 IL-21의 더 높은 생산자로서 및 Th17 서브 세트, Tfh 세포는 항체 클래스 전환 및 배 중심 형성에 유익한 영향을 미칩니다. 두 그룹은 최근 Tfh 세포와 배 중심 B 세포의 생성에서 IL-21의 역할을 강조했습니다 .24, 55 T 세포 의존성 항원으로 IL-21이 결핍 된 마우스의 면역화는 CD4의 극적인 감소를 가져 왔습니다. + CXCR5 + T 세포, IL-21이 Tfh 세포 발달 동안자가 분비 방식으로 작용 함을 시사합니다 .24 Tfh 세포 이외에도 면역화 된 IL-21 결핍 마우스에서 배 중심 B 세포의 수가 현저히 감소하고 IgG1 생산이 감소하는 것이 관찰되었습니다. . Vogelzang et al. 이러한 결함은 B 세포 고유가 아닌 T 세포임을 입증했습니다 .55

IL-21은 IL-6에 의해 STAT3 의존적 방식으로 유도되는 것으로 나타났습니다 .24 그러나 Th17과 달리 세포, Tfh 세포 생성은 TGF-β 또는 Th17 특이 적 고아 핵 수용체 RORα 및 RORγ와 무관했습니다 .24 또한 IL-21을 생성하는 Th 세포는 IL-21의 존재 하에서 시험관 내에서 생성 될 수 있음을 보여주었습니다. TGF-β가 아니고, 이들 세포가 Tfh 유전자 발현 프로파일을 획득한다 .24 시험관 내에서 생성 된 IL-21 생성 Tfh- 유사 세포를 나이브 마우스로 옮기는 것은 Tfh 세포와 유사하게 B 세포 기능을 촉진시켰다. 전반적으로, 이러한 발견은 Tfh 세포가 별도의 Th 계통으로서의 정체성을 확인하고 IL-21이 생쥐의 Tfh 세포 생성 및 배 중심 반응에 중요하다는 것을 시사합니다.

IL-12

뮤린 Tfh 세포 발달의 기전의 특성화가 진행 되었음에도 불구하고, 인간 Tfh 세포의 발달 조절은 최근까지 불분명했습니다. 두 개의 독립적 인 연구에 따르면 IL-12는 나이브 CD4 + T 세포로부터 인간 Tfh- 유사 세포의 시험관 내 생성을 유도합니다.46, 56 IL-12의 영향으로 분화하는 Tfh 세포는 IL-21 생산, 지속적인 ICOS 및 CXCR5 발현을 포함하여 말초 림프 조직에서 발견되는 Tfh 세포와 주요 특징을 공유하며, B- 세포가 면역 글로불린으로의 분화를 돕는 능력을 공유합니다. 분비 세포. 흥미롭게도, 편도선, 제대혈 또는 성인 말초 혈액 순진한 T 세포가 IL-12 (Th1 조건)에 노출되면 IL-21 발현이 크게 증가한 반면, IL-21, IL-6 및 IL-23은 IL-21 분비를 유도했습니다. 적은 정도로 .46 Schmitt et al. IL-12는 STAT4 활성화를 통해 높은 수준의 IL-21 생산을 유발하는 반면, IL-21 및 IL-23은 인간 CD4 + T 세포에서 IL-21 생산을 더 적게 유도함을 입증했습니다 .56 또한 IL-12로 유도 된 IL- 21 개 생산 세포에는 IFN-γ + 및 IFN-γ- 하위 집합이 포함되었습니다.

자가 분비 IL-21 및 STAT3 활성화가 IL-12로 유도 된 IL-21의 분화에 어떤 역할을하는지는 분명하지 않습니다. -인간에서 Th 세포를 생산합니다. 흥미롭게도 Ma et al. IFN-γ + IL-21- 및 IFN-γ + IL-21 + 세포는 높은 수준의 T-bet을 발현하는 반면, IFN-γ-IL-21 + 세포의 생성은 Bcl6 발현에 크게 의존한다는 것을 입증했습니다 .46 또한, IL-12의 존재하에 배양 된 인간 순진한 CD4 + T 세포는 높은 수준의 CXCR5를 발현하는데, 이는 이들 세포가 B 세포 여포에 위치하는 데 중요 할 수 있습니다. CXCR5 발현 외에도 IL-12 처리는 ICOS 발현 수준을 높였습니다. 더 중요한 것은 시험관 내 IL-12 프라이밍 된 IL-21 분비 세포가 순진한 B 세포에 의해 훨씬 더 많은 면역 글로불린 분비를 유도했다는 것입니다. 이 효과는 IL-21 및 ICOS 신호에 의존했지만 IFN-γ에는 의존하지 않았습니다. 따라서, IL-12의 존재하에 시험 관내에서 생성 된 인간 ICOS + CXCR5 + CD4 + T 세포는 Tfh 세포와 표현형 및 기능적 특성을 공유한다. 따라서 IL-21 및 IL-12는 각각 마우스 및 인간 Tfh 세포의 발달에 필요합니다.

I 형 IFN

I 형 IFN은 항 바이러스 및 면역 조절 기능 .57 IFN-α의 여러 아형과 단일 IFN-β 아형은 일반적인 IFN-α 수용체를 통해 감염 및 신호에 반응하여 빠르게 유도됩니다 .57 이러한 IFN은 가용성에 대한 1 차 항체 반응을 강력하게 향상시키는 것으로 나타났습니다. 단백질 항원, IgG의 모든 하위 부류의 생산을 증가시킵니다 .58, 59 또한, I 형 IFN은 야생형 DC가 IFN-α 수용체 결핍 마우스로 옮겨 졌을 때 항체 반응을 촉진하여 DC의 I-IFN 유형이 자극을한다는 직접적인 증거를 제공합니다. 생체 내 면역 반응을 향상시킵니다 .58, 59

최근 연구에 따르면 DC의 I-IFN 신호 전달은 Toll 유사 수용체 3 또는 4 작용제에 결합 된 항원에 대한 반응으로 Tfh 세포 발달을 선택적으로 자극합니다 .60 또한, IL-6의 DC 생산은 생체 내 Tfh에 필요합니다. 세포 생성 및 항체 친 화성 성숙. 따라서 I 형 IFN은 림프절 상주 CXCR5 + Tfh 세포의 생성을위한 천연 보조제 역할을함으로써 T 세포 의존성 항체 반응을 향상시킵니다. DC 하위 집합이 Tfh 세포의 생성을 조절하는 것은 아직 결정되지 않았습니다.

전신성 홍 반성 루푸스 (SLE) 환자는 IFN-α 수준이 증가했으며 이는 질병 중증도와 관련이 있습니다 .61 또한 다양한 연구에서 루푸스에 취약한 마우스 균주는 루푸스와 같은 병리학에서 I 형 IFN의 중요한 역할을 밝혀 냈습니다 .62, 63, 64 루푸스에 필요한 SLE, 6, 65의 마우스 모델에서도 Tfh 세포 수가 증가한 것으로 관찰되었습니다. -유사 병리학 .66 그러나자가 면역 반응 동안 Tfh 세포의 I 형 IFN 의존적 생성은 아직 다루어지지 않았으며 추가 조사가 필요합니다.

전사 인자

순진한 분화 다른 계통으로의 CD4 + T 세포는 사이토 카인 신호 전달 및 특정 전사 인자의 후속 활성화에 의해 결정됩니다 (그림 1). 예를 들어, STAT1 / STAT4를 통한 IFN-γ / IL-12 신호 전달은 Th1 세포에서 T-bet 전사를 조절하는 반면, STAT6을 통한 IL-4 신호 전달은 Th2 세포에서 GATA3 발현을 활성화합니다 .68 IL-6 및 IL-21은 모두 다음을 통해 작용합니다. STAT3, 두 개의 Th17 특이성 고아 핵 수용체 RORγ 및 RORα의 발현을 상향 조절하여 궁극적으로 Th17 세포 말단 분화를 결정합니다 .3 Tfh 세포 분화의 경우 Th1 특이성 (STAT4, T-bet ) 또는 Th2- 선택적 (STAT6, GATA3) 전사 인자가 필요하지 않습니다 .24 Th17 및 Tfh 계통 모두 IL-6 / IL-21 및 STAT3이 필요하다는 사실에도 불구하고 Tfh 세포 발달에는 Th17 관련 전사 인자 (RORα 및 RORγ). 오히려 Bcl6은 Tfh 세포 분화의 마스터 전사 조절 인자입니다.

STAT3

IL-21은 Tfh 세포 분화에 필요한 것으로보고되었으며 24 IL-에 의해 T 세포에서 유도됩니다. 6 STAT3 의존 방식으로 .52 Tfh 세포 발달에 STAT3 신호 전달이 필요한지 여부를 결정하기 위해 Nurieva et al. CD4-cre 마우스와 교배 한 Stat3f / f 마우스에서 Tfh 세포 생성을 분석했습니다.24 완전 Freund s adjuvant에서 keyhole limpet hemocyanin으로 이들 마우스를 면역화 한 결과 STAT3가없는 경우 CXCR5 + Tfh 세포가 크게 감소한 것으로 나타났습니다. 또한 T 세포의 STAT3 결핍으로 인해 배 중심 B 세포 생성에 결함이 발생하고 keyhole limpet hemocyanin-specific IgG 및 IgM. 따라서 STAT3는 Tfh 세포 분화에 중요한 역할을합니다.

Bcl6

전사 인자 Bcl6은 마우스와 인간 Tfh 세포에서 선택적으로 발현됩니다. 69, 70 이전에는 STAT6이 DNA에 결합하는 것을 차단함으로써 Th2 반응을 억제하는 것으로 나타났습니다 .71, 72 반면 Bcl6 결핍 마우스는 다기관 염증성 질환, 향상된 IgE 생산 및 결함있는 배 중심 반응을 나타냅니다 .71, 73 그러나 그것은 배 중심 B 세포도 Bcl6.74를 발현하기 때문에이 생쥐의 배 중심 결손이 적절한 T 세포 및 / 또는 B 세포 기능의 결여로 인한 것인지 여부는 명확하지 않습니다. 최근 우리 그룹과 다른 사람들은 전사 인자 Bcl6 마스터 r입니다 Tfh 세포 분화의 egulator.25, 26, 27

Bcl6 발현은 IL-6 및 IL-21에 의해 유도되고 Bcl6의 과발현은 외인성 사이토 카인의 부재 하에서 Tfh 세포 발달을 촉진합니다 .25 Bcl6 과발현은 또한 IL-6 또는 IL-21로 처리 된 세포에서와 같이 IL-21R, IL-6R 및 CXCR5 mRNA뿐만 아니라 내인성 Bcl6 mRNA의 발현 증가. 흥미롭게도 IL-21 발현은 Bcl6 과발현에 의해 상향 조절되지 않았다. Bcl6 발현은 Th1, Th2 또는 Th17 세포의 발달에도 필요하지 않았으며 실제로 Bcl6 과발현은 Th1, Th2 및 Th17 사이토 카인의 생성을 억제했습니다 .25

Bcl6 기능은 DNA에 의존하는 것으로 보입니다. binding.25, 26 그것은 각각 Th1- 및 Th17- 세포 운명을 결정하는 전사 조절 인 T-bet 및 RORγt의 프로모터에 결합하여 IFN-γ 및 IL-17 생산을 억제합니다 .26 또한 Bcl6은 CXCR5 발현을 억제하는 miR-17-92를 포함하여 Tfh 세포 시그니처를 억제하는 것으로 생각되는 microRNA의 발현. 따라서 Bcl6은 Th1-, Th2- 및 Th17- 특이 적 전사 인자의 억제를 통해 Tfh 세포 발달을 조절합니다. T 세포의 Bcl6 결핍은 시험관 내 및 생체 내 모두에서 Tfh 세포 발달을 손상 시켰으며, B 세포와 T 세포의 결핍은 배 중심 반응에 필요합니다 .25, 26, 28

함께 살펴보면, 결과는 Bcl6이 Tfh 세포 발달에 필요하고 충분하다는 것을 입증하고 Tfh 세포가 Th 세포의 뚜렷한 계통이라는 아이디어를 뒷받침하는 추가 증거를 제공합니다.

c-Maf

c- Maf는 Th2 세포에서 우선적으로 발현되는 것으로 확인 된 최초의 전사 인자였습니다 .75 IL-4 근위 프로모터에 결합하여 Th2 특이 적 인자 역할을합니다. c-Maf가 결핍 된 T 세포는 이펙터 단계에서 IL-4 발현이 손상되었으며, 다른 Th2 사이토 카인의 발현은 적당히 감소하거나 영향을받지 않았습니다 .76 이전에는 ICOS 및 B7h 결핍 마우스를 사용하여 Dong et al. ICOS가 이펙터 Th 세포에서 c-Maf 발현을 조절함으로써 IL-4 생산을 매개하는 메커니즘을 설명합니다 .36, 77 이러한 라인을 따라 c-Maf 녹아웃 마우스의 표현형은 ICOS 결핍 마우스의 표현형과 유사합니다. 더욱이, c-Maf 과발현은 ICOS-B7h 상호 작용의 부재하에 활성화 된 T 세포에 의한 IL-4 방출을 회복시킨다. IL-4 생산 결함 외에도 ICOS- 및 B7h- 결핍 마우스는 Tfh 세포 생성 및 IL-21 생산에 장애가 있습니다 .24 Kuchroo et al. 최근에 Tfh 세포는 높은 c-Maf 발현을 특징으로하고 c-Maf가 용량 의존적으로 IL-21 수준을 향상 시킨다는 것을 입증했습니다 .42 한편, c-Maf의 결실은 IL-21 발현 Tfh의 수를 감소 시켰습니다. 따라서 ICOS는 c-Maf 발현의 상향 조절을 통해 IL-21 생산 Tfh 세포의 분화를 조절합니다.

IFN 조절 인자 4 (IRF4)

IRF4는 원래 다음과 같이 설명되었습니다. IRF4가 결핍 된 마우스는 혈청 면역 글로불린 수준이 현저히 감소하기 때문에 Th2 특이 전사 인자 78, 79.80 그러나 최근 연구에 따르면이 전사 인자는 IL-1 신호 전달에 의해 유도되고 Th17 세포 분화에 필요합니다. .81, 82 IRF4 결핍 T 세포는 반면 IL-21 및 TGF-β 자극시 Th17 계통을 유도하지 못합니다 .83 더욱이 IRF4의 천연 길항제 인 IRF4 결합 단백질이 결핍 된 T 세포는 IL-21 생산 .84 IRF4는 IL-2뿐만 아니라 IL-21 생산에도 중요합니다. 1- 매개 Th 세포 분화.

이러한 결과를 고려할 때 IRF4는 Tfh 세포 분화에도 역할을 할 수있는 것으로 보입니다. 실제로, IRF4가 결핍 된 마우스는 면역화시 더 적은 CXCR5 + ICOS + Tfh 세포를 생성하며 85 이는 생체 내 Tfh 세포 분화 동안 IRF4의 중요성을 나타냅니다. IRF4 의존성 Tfh 세포 생성이 T- 세포 고유인지 여부와 IRF4가 Tfh 계통 발달 동안 Bcl6 및 B 림프구 유도 성숙 단백질 -1 (Blimp-1)을 조절하는지 여부는 아직 결정되지 않았습니다.

음성 조절

Tfh 세포 분화는 계통 특이 적 전사 인자 (T-bet, GATA3 및 RORγ)를 억제하여 다른 Th 계통의 발달을 길항하는 프로그램에 의해 조절됩니다. 그러나 이러한 요인들이 Tfh 세포 분화를 부정적으로 조절하는지 여부는보고되지 않았습니다. B 세포에서 Bcl6를 길항하는 것으로 이전에 설명 된 Blimp-1은 Tfh 세포에서 비 -Tfh CD4 + T 세포에 비해 상당히 감소합니다 .27 CD4 + T 세포에서 Blimp-1의 과발현은 Bcl6 발현을 방지하고 Th2-, Th17- 및 Treg- 세포 발달에 영향을주지 않고 Tfh 세포의 분화. 또한, Blimp-1이 결핍 된 CD4 + T 세포는 Tfh 계통으로의 향상된 분화를 보여주었습니다 .27