시탈 로프 람과 비교 한 에스시 탈 로프 람의 효능 : 메타 분석
추상
이 리뷰의 목적은 상대적 항우울제 효능의 임상 적 관련성을 평가하는 것이 었습니다. 메타 분석에 의한 escitalopram 및 citalopram. 에스시 탈 로프 람과 시탈 로프 람 치료군을 모두 사용한 주요 우울 장애 (MDD)에 대한 연구가 확인되었습니다. 성인 환자는 MDD에 대한 DSM-IV 기준을 충족해야했습니다. 1 차 결과 측정은 8 주차 (또는 < 8 주일 경우 마지막 평가)에 Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) 총점의 치료 차이였습니다. 2 차 결과 측정은 반응 (기준선 대비 ⩾50 % 개선) 및 관해 (MADRS ⩽12)였습니다. 문헌과 웹 사이트를 검색 한 결과 총 2009 명의 환자 (escitalopram, n = 995; citalopram, n = 1014)를 대상으로 8 건의 무작위 대조 시험 (RCT)과 자연주의 시험이 발견되었습니다. 에스시 탈 로프 람은 전체 치료 효과에서 시탈 로프 람보다 훨씬 더 효과적이었으며, MADRS (95 %)에서 8 주차 (또는 < 8 주일 경우 마지막 평가)에 예상 평균 치료 차이가 1.7 점이었습니다. CI 0.8–2.6, p = 0.0002) (6 개의 RCT에서 MADRS 사용), 응답자 비율 (8.3 % 포인트, 95 % CI 4.4-12.3) (8 개 RCT) 및 송금인 비율 (17.6 % 포인트, 95 % CI 12.1– 23.1) 분석 (4 개의 RCT에 대해보고 됨), 응답의 경우 11.9 (p < 0.0001) 및 5.7 (p < 0.0001). 전체 승산 비는 반응의 경우 1.44 (p < 0.0003), 차도의 경우 1.86 (p < 0.0001)으로 escitalopram을 선호했습니다. 이 메타 분석에서 citalopram에 비해 escitalopram의 통계적으로 유의미한 우수한 효능은 임상 적으로 관련성이있는 것으로 나타났습니다.
소개
Escitalopram은 다수의 개별 연구와 일련의 메타 분석에서 주요 우울 장애 (MDD) 치료에있어 다른 항우울제보다 우수한 효능이있는 것으로 밝혀졌습니다. 에스시 탈 로프 람은 에스시 탈 로프 람을 일반적으로 처방되는 항우울제와 비교하는 전향 적 이중 맹검 연구 (RCT)의 메타 분석에서 파록세틴보다 우수한 것으로 나타났습니다 (Kennedy et al. 2006; Kasper et al. 2009). al. 2006, 2009). 에스시 탈 로프 람의 우월성은 시탈 로프 람 (에시 탈 로프 람과 R- 거울상 이성질체의 라 세미 혼합물), 파록세틴 및 벤라팍신 (Boulenger et al. 2006; Montgomery & Andersen, 2006; Moore et al. 2005) 여러 메타 분석에서 볼 수 있습니다 (Auquier et al. 2003; Lam & Andersen, 2006; Kennedy et al. 2006, 2009; Lepola et al. 2004; Llorca et al. 2005). Moore et al.의 연구. (2005)는 중증 우울증 환자에서 에스시 탈 로프 람 20mg과 시탈 로프 람 40mg 사이의 가능한 차이를 전향 적으로 테스트하도록 설계되었으며, 관찰 된 2.1의 차이는 유의하고 임상 적으로 관련이 있습니다. 매우 심한 우울증 환자에게는 훨씬 더 놀라운 치료 효과가 있습니다. Yevtushenko et al.의 연구에서. (2007) 중증 우울증에서 (MADRS ⩾30, 12 명의 환자 제외) 10mg 시탈 로프 람에 비해 10mg 시탈 로프 람에 비해 3.51의 차이가 매우 심한 우울증에서 3.99로 증가했습니다 (MADRS ⩾35). 에스시 탈 로프 람과 시탈 로프 람의 우월성은 항우울제 사이에 유의 한 차이를 보여주는 연구가 부족하다는 맥락에서 볼 필요가 있습니다. 단 3 개의 항우울제 (클로 미 프라 민, 벤라팍신, 에스시 탈 로프 람)만이 공정한 비교 조건에서 표준 항우울제에 비해 우월함을 보여주는 2 개 이상의 연구가있는 것으로 밝혀졌습니다 (Montgomery et al. 2007).
이 메타 분석은 발표되었습니다. 에스시 탈 로프 람의 잠재적 우월성을 평가하고 임상 적으로 관련된 차이의 관점에서 배치하기 위해 MDD 환자를 대상으로 에스시 탈 로프 람 및 시탈 로프 람 치료군을 사용한 모든 연구에서 공개적으로 액세스 할 수있는 웹 사이트에서 데이터와 데이터를 사용할 수 있습니다.
방법
연구 식별
Medline (1966–2009 년 6 월), EMBASE (1998–2009) 및 Cochrane Collaboration (1980–2009 년 6 월)을 사용한 다중 컴퓨터 검색이 수행되었습니다. escitalopram AND citalopram AND (우울증 또는 주요 우울 장애 또는 주요 우울 삽화)를 포함하는 키워드가 지정되었습니다. 검색된 논문의 참조 목록에서 모든 언어로 된 추가 연구를 찾았습니다. 공개되지 않은 시험은 통제 된 시험 데이터베이스, www.lundbecktrials.com, www.forestclinicaltrials.com 및 National Institute of Health의 CRISP (Computer Retrieval of Information on Scientific Projects) 서비스 (1972–2005)를 통해 확인되었습니다.또한 다음 임상 시험 등록 사이트를 검색했습니다 : www.lundbecktrials.com, www.forestclinicaltrials.com, www.clinicaltrials.gov, www.clinicaltrialresults.org, www.ifpma.org/clinicaltrials 및 www.controlled-trials .com.
데이터 추출
대부분의 연구에서 연속 변수는 치료를 위해 무작위 배정 된 환자로 구성된 전체 분석 세트 (FAS)를 기반으로합니다. 연구 약물의 용량, 그리고 최소한 하나의 유효한 기준선 후 효능 평가가있었습니다. 적어도 한 번의 연구 약물을 투여받은 모든 환자로 구성된 치료 의향 (ITT) 세트에 대한 분석도 수행되었습니다.
지속적인 평가 척도 결과
여기서 n1 및 n2는 그룹 1 및 2, 각각.
이러한 가변성 측정 값이 존재하지 않는 경우 정확한 p 값 또는 충분히 좁은 한계 (예 : 0.01 <)가있는 p 값에서 대치 된 것입니다. 두 그룹을 비교하는 테스트의 p < 0.05 또는 p < 0.001). 후자의 경우 p- 값 구간의 상한을 사용하여 변동성 추정치를 대체했습니다. 두 비교 그룹 간의 차이가 그룹 별 표본 크기와 함께 제공 되었기 때문에 비교 그룹 간의 분산이 같다고 가정하면 s.d. 적절한 역 t 분포를 사용하여 p 값을 반전하여 계산할 수 있습니다.
한 연구에 따르면 단측 95 % 신뢰 구간 (CI)의 길이가 z0.95 · sed = 1.645와 동일합니다. · sed, 기준선에서 각 변화의 sem을 추정했습니다 (그룹간에 동일한 분산을 가정). 정상적인 파쇄를 사용하면 더 높은 추정 s.d. 두 그룹의 합에서 2를 뺀 것과 같은 자유도가있는 적절한 t 값보다.
일부 연구의 경우 적절한 변동성 추정치 또는 합리적으로 정확한 p 값이 제공되지 않았습니다. 보고 된 p > 0.05 또는 비교가 유의하지 않음(동일 함)이라고보고했습니다.이 연구에서는 p = 0.25를 가정하고 위의 반전 방법을 적용한 것으로 가정하여 sds를 대치했습니다. 이 p 값.이 방법은 그래프에서 추정 할 수있는 것보다 더 큰 (매우 일정 함) sd를 생성하므로 귀무 가설에 대해 감쇠 된 추정치를 생성하는 경향이 있습니다.
Count or relative 빈도 결과 (반응 및 관해)
이 결과를보고하는 모든 연구에서 응답자는 기준선에서 ⩾50 % 변화를 나타내는 이진 결과로 정의되었습니다. MADRS를 기반으로 한 관해는 MADRS 점수 ⩽12로 정의되었습니다. , HAMD17의 경우 점수 ⩽7이었습니다. 이러한 결과 중 하나에 대해 일부보고 된 추정치 (로지스틱 회귀 분석의 예측)는 치료 그룹별로보고 된 반면 다른 일부는 조잡한 것으로보고했습니다 (예 : 조정되지 않은) 추정치 (예 :‘107/157’) 첫 번째 경우, 조정 된 추정치는 예를 들어 추정 된 예측값에 치료 후 FAS 샘플 크기를 곱하여 관해 상태에있는 환자 수로 변환되었습니다. 후자의 경우 원시숫자가 사용되었습니다. 따라서 반응 및 완화 메타 데이터는 조정 된 수치와 조정되지 않은 수치로 구성됩니다. 반응 또는 관해 상태에있는 환자의 수와 함께 치료 후 샘플 크기를 연구에서 추출했습니다. 반응자 및 수탁자 분석에서 by-treatment ITT 샘플 크기를 분모로 사용하여 FAS에서 제외 된 환자를 비 응답자 및 / 또는 비 송금 자로 취급했습니다.
예비 데이터 처리
지속적인 평가 척도 결과 (MADRS 및 HAMD17)
각 연구에서 기준선에서 8 주차까지의 평균 변화 (또는 연구에 대한 마지막 평가 < 8 주) escitalopram과 citalopram 사이의 해당 분산 / sem과 함께 추정되었습니다. 에스시 탈 로프 람 또는 시탈 로프 람 (Burke et al. 2002, Yevtushenko et al. 2007)을 1 회 이상 투여 한 연구의 경우 해당 용량 만 사용되었습니다 (예 : 10mg / d 에스시 탈 로프 람 대 20mg / d 시탈 로프 람 또는 20mg / d escitalopram vs. 40 mg / d citalopram). 기준선과 해당 s.e.m과의 평균 변화의 차이는 메타 분석에 대한 연구 별 입력이었습니다.
응답자 및 송금인
각 연구의 응답자 및 송금인 비율은 로그 승산 비 및 관련 표준 오류로 변환되었습니다. 로그 승산 비 및 관련 s.e. 메타 분석을위한 연구 별 입력입니다.
치료에 필요한 수 (NNT)
NNT는 응답자 (또는 송금인) 확률 간의 차이의 역입니다. 두 가지 치료. 각 치료의 반응자 (또는 제거 자) 확률은 추정 된 완화 (또는 반응) 확률로 평균과 제곱근으로 표준 오차를 사용하여 정규 분포되었다고 가정했습니다. 여기서 p는 각 치료의 반응자 (또는 제거 자) 확률입니다. 치료. 이러한 가정을 통해 아래에 설명 된 모든 통계 기계는 처리 간 응답자 (또는 송금인) 확률의 차이에 적용됩니다. 치료 간 반응자 (또는 송금인) 확률의 차이에 대한 메타 분석을 수행하고 적절한 신뢰 구간을 계산 한 후 포인트 추정치와 신뢰 구간 한계를 추정 된 NNT (및 관련 신뢰 구간)로 역변환했습니다. .
메타 분석에 사용 된 통계적 방법
결과 유형에 관계없이 위에서 설명한 입력을 기반으로 한 모든 메타 분석은 설명 된 고정 효과 일반 선형 모델을 사용하여 수행되었습니다. Hedges & Olkin (1985). 모든 p 값과 신뢰 구간은 제 1 종 오류가 0.05로 설정된 양측 고려 사항을 기반으로합니다.
결과
에시 탈 로프 람 (n = 995) 및 시탈 로프 람을 포함한 9 건의 시행이 확인되었습니다. (n = 1014) 치료군 (FAS, 표 1). 연구 5에서 20mg 시탈 로프 람 그룹이 없었고 연구 8에서 5mg 에스시 탈 로프 람 그룹이 없었기 때문에 공정한 용량 비교를 위해 일부 치료군을 생략했습니다. FAS에서 해당 숫자는 에스시 탈 로프 람이었습니다 (n = 977). ) 및 시탈 로프 람 (n = 989). 자연주의적인 연구 9를 제외한 모든 연구는 RCT였습니다. 두 연구는 HAMD17만을 사용했고 (Hamilton, 1960) (연구 4와 7), 두 연구는 HAMD17과 MADRS를 모두 사용했습니다 (연구 1과 5). 두 연구에서는 반응 및 관해율을보고하지 않았습니다 (연구 1 및 5). 데이터가 Forest 웹 사이트에보고되고 이러한 데이터가 이전 메타 분석에 포함되었지만 피어 리뷰 기사 (연구 1)로 게시되지 않은 연구는 하나뿐입니다.
치료 차이
8 주차 (또는 < 8 주인 경우 마지막 평가)에서 MADRS 또는 HAMD17 총 점수의 예상 평균 치료 차이가 95 % 신뢰 구간으로 표시됨 . Esc, Escitalopram; Cit, citalopram. * Lalit et al.의 연구. (2004) (4 주) 및 Li et al. (2006) (6 주)는 HAMD17 만 사용했고 Lançon et al. (2006)은 자연 주의적 연구이므로 이러한 연구의 결과는 전체 평균 1.7 (95 % CI 0.8–2.6, p = 0.0002) MADRS 포인트 계산에 포함되지 않습니다.
8 주차 (또는 < 8 주인 경우 마지막 평가)에서 MADRS 또는 HAMD17 총 점수의 예상 평균 치료 차이가 95 % 신뢰 구간으로 표시됨 . Esc, Escitalopram; Cit, citalopram. * Lalit et al.의 연구. (2004) (4 주) 및 Li et al. (2006) (6 주)는 HAMD17 만 사용했고 Lançon et al. (2006)은 자연 주의적 연구이므로 이러한 연구의 결과는 전체 평균 1.7 (95 % CI 0.8–2.6, p = 0.0002) MADRS 포인트 계산에 포함되지 않습니다.
응답자
8 주차 (또는 < 8 주인 경우 마지막 평가) (Esc−Cit)에서 응답률의 예상 차이 (95 % 신뢰 구간). Esc, Escitalopram; Cit, citalopram. 반응은 기준선 (MADRS 또는 HAMD17)에서 ⩾50 % 개선 된 환자의 백분율로 정의됩니다. * Lançon et al.의 자연 주의적 연구 (2006)은 전체 평균 계산에 포함되지 않았습니다.
8 주차 (또는 < 8 주인 경우 마지막 평가) (Esc−Cit)에서 응답률의 예상 차이 (95 % 신뢰 구간). Esc, Escitalopram; Cit, citalopram. 반응은 기준선 (MADRS 또는 HAMD17)에서 ⩾50 % 개선 된 환자의 백분율로 정의됩니다. * Lançon et al.의 자연 주의적 연구 (2006)은 전체 평균 계산에 포함되지 않았습니다.
Remission
8 주차 (또는 < 8 주인 경우 마지막 평가) (Esc – Cit)에서 완화 율의 예상 차이 (95 % 신뢰 구간). Esc, Escitalopram; Cit, citalopram. 관해는 MADRS 점수가 ⩽12 인 환자의 비율로 정의됩니다. * Lançon et al.의 자연 주의적 연구 (2006) 및 Lalit et al. (2004) 및 Li et al. HAMD17만을 사용한 (2006)은 전체 평균 계산에 포함되지 않습니다.
8 주차 (또는 < 8 주인 경우 마지막 평가) (Esc – Cit)에서 완화 율의 예상 차이 (95 % 신뢰 구간). Esc, Escitalopram; Cit, citalopram. 관해는 MADRS 점수가 ⩽12 인 환자의 비율로 정의됩니다. * Lançon et al.의 자연 주의적 연구 (2006) 및 Lalit et al. (2004) 및 Li et al. HAMD17만을 사용한 (2006)은 전체 평균 계산에 포함되지 않습니다.
토론
공개적으로 모든 메타 분석 이용 가능한 데이터는 에스시 탈 로프 람이 중등도 및 중증 장애를 모두 포함하는 환자 집단에서 MDD 치료에서 시탈 로프 람에 비해 우수한 효능을 가지고 있음을 나타냅니다. 여기에는 에스시 탈 로프 람 및 시탈 로프 람 치료군 (헤드 투 헤드, 활성 대조군 또는 위약 대조)을 포함하는 MDD에서 사용 가능한 모든 연구가 포함되며, 시탈 로프 람에 비해 에스시 탈 로프 람의 통계적으로 유의 한 효능 이점에 대한 추가 증거를 제공합니다.
그러나 두 치료 간의 통계적으로 유의 한 차이는 개별 환자를 치료할 때 분명하거나 관련성이있는 임상 적 이점을 반영하지 않을 수 있습니다. 통계적 차이가 임상 적 관련성을 가질 가능성이 있는지 테스트하기 위해 일반적으로 별도의 테스트가 데이터에 적용됩니다. 임상 관련성을 결정하는 방법에는 여러 가지가 있습니다. 규제 측면에서 가장 중요한 것은 반응자 분석, 이탈자 분석 및 치료 효과 (표준 평가 척도에서 기준선에서 끝점까지 개선 된 두 치료 간의 차이)입니다 (EMEA, 2002).
임상 적으로 관련된 차이를 설정하는 데 사용 된 기준은 거의 모두 약물과 위약의 비교에 초점을 맞추 었습니다. 활성 약물과 위약 간의 중추적 척도에서 임상 적으로 관련된 차이를 정의하는 데 사용 된 동일한 기준을 적용하는 두 활성 치료 간의 차이를 비교하는 것은 매우 엄격합니다. 이는 우수한 치료의 위약과의 차이가 최소한 두 배 이상이어야 함을 의미하기 때문입니다. 비교 제 항우울제. 그러나 활성 약물과 위약 간의 차이의 50 %는 두 가지 기존 치료법을 비교할 때 가능한 임상 관련성을 나타내는 기준으로도 사용되었습니다 (Montgomery & Möller, 2009).
현재 메타 분석에 포함 된 연구에는 H. Lundbeck A / S 또는 Forest Inc.가 후원하는 대규모 규제 연구가 포함되어 있으며, 주로 백인 환자를 대상으로 수행되었으며 인도 (Lalit et al. 2004) 및 중국 (Li et al. 2006). 이러한 소규모 연구에서 개별적으로 확실한 결론을 도출 할 수 없더라도 결과는 대규모 실험의 결과와 일치합니다.
Lançon et al. 또한 규모가 작 았던 (2006)은 연구에서 도출 할 수있는 결론을 복잡하게 만드는 이러한 종류의 연구 설계에 내재 된 방법 론적 문제를 가지고 있습니다. 이것은 개방형 비 무작위 설계를 사용한 효과 연구이며 치료 및 평가 선택에 대한 조사자의 편견이 결과에 영향을 미쳤을 수 있습니다. escitalopram 그룹이 citalopram 그룹보다 기준선에서 훨씬 더 심하게 우울했기 때문에 환자를 다른 치료에 할당 할 때 조사자 편향 가능성이 있다는 증거가 있습니다. 이것은 우연한 발견 일 수도 있지만 에스시 탈 로프 람이 심한 우울증에 더 효과적인 치료법이라는 이미 현재의 임상 적 견해를 반영 할 수도 있습니다. 모든 효과 연구는 이러한 종류의 편견에 열려 있습니다. 그럼에도 불구하고 완전성을 위해 연구가 포함되었지만 (Anderson, 2008), 무작위 대조 연구의 메타 분석에서 제외되었습니다.
에시 탈 로프 람과 시탈 로프 람의 전체 치료 차이는 1.7 점이었습니다. MADRS 척도에서 escitalopram에 찬성하여 통계적으로 유의했습니다 (p < 0.0001). 임상 적으로 관련된 차이의 직접적인 측정은 플라시보와 시탈 로프 람 사이에서 관찰 된 차이에서 취할 수 있습니다. FDA에 제출 된 긍정적 인 항우울제 연구에 대한 분석을 바탕으로 Kirsch et al. (2002)는 약물과 위약 간의 HAMD17에 대한 약 2 점의 차이가 규제 승인에 충분하다고보고했습니다. citalopram의 경우이 차이는 HAMD17에서 1.9 점이었습니다. MADRS에서 에스시 탈 로프 람과 위약의 차이는 에스시 탈 로프 람 (Gorman et al. 2002)의 규제 연구에서 전반적으로 1.9 점, 중증 우울증에서 2.1 점으로 밝혀졌으며, 이는 약 2 점의 차이가 둘 다 임상 적으로 관련이 있다고 간주 될 것임을 나타냅니다. MADRS 및 HAMD17. 다양한 비 규제 연구를 포함하여 모든 항우울제에 대한 위약 대조 연구의 최근 메타 분석에서 HAMD17에 대해보고 된 차이는 1.8이었습니다 (Kirsch et al. 2008).현재 분석에는 광범위한 비 규제 연구가 포함 되었기 때문에 항우울제와 위약 간의 1.8 점 차이는이 더 넓은 집단에 임상 적으로 관련이있는 것으로 간주되어야합니다. 따라서이 차이는 임상 적으로 관련이 있다는 결론을 내릴 수 있습니다. 에스시 탈 로프 람과 시탈 로프 람의 치료 차이가 1.7 점 이었기 때문에 이는 임상 적으로도 관련이 있습니다.
유럽의 약국 (EMEA)은 일반적으로 반응자 분석을 사용하여 통계적으로 유의 한 차이가 임상 적으로도 관련이 있는지 여부를 결정합니다. 위약과 비교하여 항우울제를 선호하는 반응자 분석에서 통계적으로 유의 한 이점은 일반적으로 인체 용 의약품위원회 (CMPH)에서 임상 적으로 관련이 있다고 간주합니다 (EMEA, 2002). 25 년 동안 규제 승인을 위해 제출 된 위약 대조 항우울제 연구 검토에서 Melander et al. (2008)은 HAMD17 응답자의 위약 대비 평균 차이를 16 % 포인트 (95 % CI 12.0–20.0)로보고했습니다. 두 가지 항우울제에 대한 현재의 분석은 반응 우위가 8.3 % 포인트이고, 관해율 우위가 에스시 탈 로프 람 대 시탈 로프 람에 유리한 17.6 % 포인트임을 보여줍니다. 이러한 차이는 반응의 경우 약 12 개, 관해의 경우 6 개의 NNT로 해석됩니다.
Lam & Andersen (2006)이 우아한 분석을 수행했습니다. 동일한 연구의 citalopram과 escitalopram에 대한 위약 대조 데이터를 비교했습니다. 위약에 비해 시탈 로프 람의 치료 효과는 MADRS에서 측정 된 기준 중증도가 증가함에 따라 일정했지만, 에스시 탈 로프 람의 경우 효과가 증가했습니다. citalopram에 비해 escitalopram의 이점은 더 커졌고 우울증의 중증도가 증가하는 환자를 치료하는 데 임상 적으로 더 현저하게 관련되었습니다. 이 데이터는 escitalopram이 citalopram과 비교하여 항우울제로서 다른 특성을 가지고 있음을 확인합니다.
치료 차이와 반응 및 관해율에서 파생 된 NNT를 기반으로, escitalopram 대 citalopram의 통계적으로 유의 한 우월성은 임상 적으로 고려 될 수 있습니다.
감사합니다
저자는 원고를 준비하는 데 기술적 인 도움을 주신 DJ Simpson (H. Lundbeck A / S)에게 감사드립니다. 저자는이 기사의 과학적 내용에 대해 전적으로 책임을집니다.
관심 진술
Thomas Hansen은 H. Lundbeck A / S의 직원입니다. Stuart Montgomery는 AstraZeneca, Bionevia, Bristol–Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Lilly, H. Lundbeck A / S, Merck Co. Inc., M”s Science, Merz Pharmaceuticals, Neurim Pharmaceuticals, Otsuka, Pfizer Inc., Pierre Fabre, Roche Pharmaceuticals, Sanofi-Aventis, Sepracor Inc., Servier Laboratories, Synosis, Takeda, Theracos, Transcept, UBC, Xytis, Wyeth. Siegfried Kasper는 지난 3 년 동안 AstraZeneca, Bristol–Myers Squibb, CSC, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen Pharmaceutica, Lundbeck, MSD, Novartis로부터 보조금 / 연구 지원, 컨설팅 비용 및 명예를 받았습니다. , Organon, Pierre Fabre, Pfizer, Schwabe, Sepracor, Servier 및 Wyeth.
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