라벨 : ISOSORBIDE MONONITRATE ER 정제, 연장 방출 형

작용 메커니즘

이소 소르 비드 모노 니트 레이트 연장 방출 정제는 경구 연장 형입니다. 이소 소르 비드 디 니트 레이트의 주요 활성 대사 산물 인 ISMN의 방출 제형; dinitrate의 임상 활동의 대부분은 mononitrate에 기인합니다.

ISMN 및 모든 유기 질산염의 주요 약리 작용은 일반적으로 혈관 평활근의 이완이며, 말초 동맥과 정맥, 특히 후자. 정맥의 확장은 말초 혈액의 풀링을 촉진하고 심장으로의 정맥 복귀를 감소시켜 좌심실 확장 기말 압력 및 폐 모세 혈관 쐐기 압력 (예압)을 감소시킵니다. 동맥 이완은 전신 혈관 저항, 수축기 동맥압 및 평균 동맥압 (후 부하)을 감소시킵니다. 관상 동맥 확장도 발생합니다. 예압 감소, 후 부하 감소 및 관상 동맥 확장의 상대적 중요성은 아직 정의되지 않았습니다.

약력학

대부분의 만성적으로 사용되는 약물에 대한 투여 요법은 지속적으로 혈장 농도보다 높은 혈장 농도를 제공하도록 설계되었습니다. 최소한의 효과적인 농도. 이 전략은 유기 질산염에 적합하지 않습니다. 잘 통제 된 여러 임상 시험에서 지속적으로 전달되는 질산염의 협심증 방지 효능을 평가하기 위해 운동 테스트를 사용했습니다. 이러한 실험의 대부분에서 활성 약제는 24 시간 (또는 그 이하)의 연속 요법 후에 위약과 구별 할 수 없었습니다. 선량 상승에 의한 내성을 극복하려는 시도는 심지어 급격하게 사용 된 선량을 훨씬 초과하는 선량까지도 지속적으로 실패했습니다. 질산염이 몇 시간 동안 몸에서 사라진 후에야 협심증 방지 효과가 회복됩니다. 이소 소르 비드 모노 니트 레이트 연장 방출 정제는 1 일 1 회 120mg을 42 일 이상 장기간 사용하는 동안 4 시간과 12 시간에 계속해서 운동 성능을 향상 시켰지만 그 효과 (위약보다 우수하지만)는 첫 번째 용량 60mg의 효과와 가장 일치합니다.

약동학 및 대사

ISMN을 용액 또는 즉시 방출 정제로 경구 투여 한 후 ISMN의 최대 혈장 농도는 다음과 같습니다. 약 100 %의 절대 생체 이용률로 30-60 분 만에 달성됩니다. 정맥 투여 후 ISMN은 약 0.6-0.7 L / kg의 분포 부피로 약 9 분 안에 전체 체수에 분포됩니다. Isosorbide mononitrate는 인간 혈장 단백질에 약 5 % 결합되어 혈액 세포와 타액에 분포합니다. 이소 소르 비드 모노 니트 레이트는 주로 간에서 대사되지만 경구 용 이소 소르 비드 디 니트 레이트와는 달리 1 차 대사를받지 않습니다. 이소 소르 비드 모노 니트 레이트는 이소 소르 비드로의 탈질 화 및 모노 니트 레이트로서의 글루 쿠로 니드 화에 의해 제거되며, 투여 된 용량의 96 %는 5 일 이내에 소변으로 배설되고 약 1 %만이 대변에서 제거됩니다. 적어도 6 개의 다른 화합물이 소변에서 검출되었으며, 용량의 약 2 %가 변경되지 않은 약물로 배출되고 적어도 5 개의 대사 산물이 배출됩니다. 대사 산물은 약리학 적으로 활성이 없습니다. 신장 청소율은 전체 신체 청소율의 약 4 %에 불과합니다. ISMN의 평균 혈장 제거 반감기는 약 5 시간입니다.

신부전, 간경변 또는 심장 기능 장애의 정도가 다양한 환자에서 ISMN의 처분을 평가 한 결과 관찰 된 것과 유사한 것으로 밝혀졌습니다. 건강한 과목에서. ISMN의 제거 반감기는 연장되지 않았고, 여러 번의 경구 투여 후 만성 신부전 환자에서 약물 축적이 없었습니다.

이소 소르 비드 모노 니트 레이트 연장 방출 정제의 약동학 및 / 또는 생체 이용률은 단일 및 다중 투여 후 정상 지원자와 환자 모두에서 연구되었습니다. 이 연구의 데이터는 이소 소르 비드 모노 니트 레이트 연장 방출 정제로 투여 된 ISMN의 약동학이 정상적인 건강한 지원자와 협심증 환자간에 유사하다는 것을 시사합니다. 단회 및 다회 투여 연구에서 ISMN의 약동학은 30mg에서 240mg 사이의 용량 비례였습니다.

다회 투여 연구에서 연령이 이소 소르 비드 모노 니트 레이트의 약동학 프로필에 미치는 영향은 연장되었습니다. 방출 정제 60mg 및 120mg (2 x 60mg)은 45 세 이상의 피험자에서 평가되었습니다. 이 연구의 결과는 이소 소르 비드 모노 니트 레이트 연장 방출 60mg 용량에 대해 노인 (65 세 이상)과 젊은 개인 (45 ~ 64 세) 사이에 ISMN의 약동학 적 변수에 유의 한 차이가 없음을 나타냅니다. 이소 소르 비드 모노 니트 레이트 연장 방출 120mg (7 일 동안 24 시간마다 2 x 60mg 정제)의 투여는 Tmax 또는 말기 반감기의 변화없이 Cmax 및 AUC의 용량 비례 증가를 생성했습니다.나이가 많은 그룹 (65-74 세)은 젊은 그룹 (45-64 세)에 비해 더 높은 용량 (즉, 120mg) 후 30 % 더 낮은 겉보기 구강 청소율 (Cl / F)을 보였습니다. 60mg 요법 후 두 그룹간에 Cl / F는 다르지 않았습니다. Cl / F는 젊은 그룹의 용량과 무관 한 반면, 고령 그룹은 60mg 요법에 비해 120mg 요법 후 약간 낮은 Cl / F를 나타 냈습니다. 그러나 두 연령대 간의 차이는 통계적으로 유의하지 않았습니다. 동일한 연구에서 암컷은 복용량을 늘 렸을 때 청소율이 약간 (15 %) 감소했습니다. 암컷은 수컷에 비해 더 높은 AUC와 Cmax를 보였지만 이러한 차이는 두 그룹 간의 체중 차이로 설명되었습니다. 연령을 변수로 사용하여 데이터를 분석 한 결과, ISMN의 약동학 적 변수 중 노인 (65 세 이상)과 젊은 개인 (45-64 세) 사이에 유의 한 차이가 없다는 결과가 나타났습니다. 그러나이 연구의 결과는 각 연령 하위 그룹의 피험자가 적고 결과적으로 충분한 통계적 능력이 부족하기 때문에주의 깊게 살펴보아야합니다.

다음 표는 ISMN의 주요 약동학 적 매개 변수를 요약 한 것입니다. 경구 용액 또는 이소 소르 비드 모노 니트 레이트 연장 방출 정제로 ISMN의 단일 및 다중 투여 투여 :

식품 효과

단회 투여 후 ISMN의 생체 이용률에 대한 음식의 영향 이소 소르 비드 모노 니트 레이트 연장 방출 정제 60mg의 투여는 “간단한”아침 식사 또는 고 칼로리, 고지방 아침 식사를 포함하는 세 가지 다른 연구에서 평가되었습니다. 이 연구의 결과에 따르면 음식을 함께 섭취하면 ISMN 흡수율 (AUC)이 감소 할 수 있지만 (Tmax 증가) ISMN 흡수 범위 (AUC)는 감소하지 않습니다.

임상 시험

이소 소르 비드를 사용한 대조 시험 mononitrate 연장 방출 정제는 급성 및 만성 투여 후 항 협심증 활성을 보여주었습니다. 하루에 한 번 이소 소르 비드 모노 니트 레이트 서방 형 정제를 복용하고 아침 일찍 복용하면 최소 12 시간의 협심증 방지 활동이 제공되었습니다.

위약 대조 병행 연구에서 30, 60, 120 및 240 mg isosorbide mononitrate 연장 방출 정제는 최대 6 주 동안 매일 1 회 투여되었습니다. 무작위 화 이전에 모든 환자는 1 ~ 3 주 단일 맹검 위약 단계를 완료하여 질산염 반응과 총 운동 트레드밀 시간 재현성을 입증했습니다. 브루스 프로토콜을 사용한 운동 내성 테스트는 이중 맹검 기간의 1 일, 7, 14 일, 28 일 및 42 일에 아침 투여 전후 4 및 12 시간에 수행되었습니다. 이소 소르 비드 모노 니트 레이트 연장 방출 정제 30 및 60 mg (단지 용량 만 급격하게 평가됨)은 첫 번째 용량 투여 후 4 시간 및 12 시간에 위약에 비해 총 트레드밀 시간에서 기준선에서 유의 한 증가를 나타 냈습니다. 42 일째에, 120 및 240mg 용량의 이소 소르 비드 모노 니트 레이트 연장 방출 정제는 투여 후 4 시간 및 12 시간에 총 트레드밀 시간의 상당한 증가를 보여 주었지만, 42 일째에 30 및 60mg 용량은 더 이상 위약과 구별 할 수 없었습니다. . 만성 투약 기간 동안 어떤 이소 소르 비드 모노 니트 레이트 연장 방출 치료 그룹에서도 반동이 관찰되지 않았습니다.

이소 소르 비드 모노 니트 레이트 연장 방출 정제를 1 일 1 회 60mg, ISDN 30mg QID를 비교 한 다른 두 시험의 데이터를 수집했습니다. 무작위, 이중 맹검, 3 방향 교차 설계를 사용한 만성 안정 협심증 환자의 위약 QID는 4 시간, 8 시간 및 12 시간에 위약과 비교하여 이소 소르 비드 모노 니트 레이트 연장 방출 정제에 대한 운동 내성 시간이 통계적으로 유의하게 증가하는 것으로 나타났습니다. 시간 4. 14 일에 운동 내성 증가는 위약에 비해 통계적으로 유의미했지만 시험 1 일에 나타난 것의 약 절반이었습니다.