Hemophagocytic lymphohistiocytosis (hemophagocytic syndrome)

Hemophagocytic lymphohistiocytosis (hemophagocytic syndrome)

모든 의사가 알아야 할 사항 :

Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH)는 면역 반응의 통제되지 않은 과다 활성화를 특징으로하는 임상 증후군은 장기 기능 장애와 함께 심각한 전신 질환을 유발합니다. HLH는 일차 성, 즉 가족 성 장애이거나 감염, 암 또는 류마티스 질환과 같은 다른 장애에 이차적으로 발생할 수 있습니다.

환자가 hemophagocytic lymphohistiocytosis (hemophagocytic syndrome)? 무엇을 기대해야합니까?

HLH는 여전히 비교적 정제되지 않은 일련의 임상 및 실험실 기준에 의해 정의됩니다. 2004 년에 조직 세포 학회는 진단 기준을 제안했습니다 (아래 참조). 이러한 임상 및 실험실 특성은 각각 비특이적이며 진단시 평가할 수 없거나 동시에 존재하지 않을 수 있습니다.

두 가지 주요 특징 중 하나가있는 경우 HLH 진단을 설정할 수 있습니다. 아래 항목 (굵게 표시)이 충족되었습니다.

HLH와 일치하는 분자 진단

HLH에 대한 진단 기준 충족 (아래 8 개 기준 중 5 개 기준) :

• 열

• 비장 비대

• 세포 감소증 (> 말초 혈의 3 개 계통 중 2 개) :

  헤모글로빈 < 90g / L

  혈소판 < 100 x 109 / L

  호중구 < 1.0 x 109 / L

• 고 중성 지방 혈증 및 / 또는 저 섬유소원 혈증

  단식 중성 지방 > 3.0mmol / L (> 265mg / dL)

  피브리노겐 < 1.5g / L

• 골 마로의 혈소판 증 w 또는 비장 또는 림프절

– 악성 종양의 증거 없음

• 자연 살해 (NK) 세포 활동이 낮거나 없음 크롬 방출 분석으로 분석

• Ferritin > 500ug / L

• 용해성 CD25 (즉, 가용성 IL-2 수용체) > 2,400U / mL

또한 발진, 저 나트륨 혈증, 간 기능 장애 (간 비대, 고 빌리루빈 혈증, 트랜스 아미나 제 상승) 및 중추 신경계 (CNS) 증상 (기면, 과민성, 발작, 뇌척수액 pleocytosis)이 빈번한 관련 소견입니다.

혈구 식세포 성 림프 구성 세포증을 모방 할 수있는 다른 상태에주의하십시오 ( hemophagocytic syndrome) :

열, 세포 감소증 및 비장 비대를 포함하여 HLH의 진단 기능 중 다수는 비특이적입니다. HLH 환자, 특히 성인 후천성 형태는 사이토 카인 방출의 특징을 가지고 있기 때문에 종종 급성 압도적 인 감염이있는 것으로 생각됩니다. 또한 가족 성 및 후천성 HLH는 감염, 특히 Epstein-Barr 바이러스 (EBV) 감염에 의해 유발 될 수 있음을 기억하는 것이 중요합니다. 따라서 HLH의 진단 적 특징은 원래 복잡하지 않은 감염 과정으로 보였던 후에 나타날 수 있습니다.

어떤 개체가 혈 식성 림프구 세포증 (혈식 세포 증후군) 발병 위험이 가장 높은지 :

가족 성 혈구 식세포 성 림프 조직 구증 (FHLH)은 희귀하고 유전 적이며 유 전적으로 이질적인 면역 질환입니다. 대부분의 FHLH 사례는 유아기에 나타나지만 가끔은 어린 시절이나 성인기에 나타나기도합니다. 림프구 세포 용해 경로와 관련된 여러 유전자의 결함으로 인해 질병이 발생합니다.

상 염색체 열성 및 X- 연결 열성 형태의 FHLH가 모두 있습니다. 부모의 친밀감 및 / 또는 HLH의 긍정적 인 가족력은 경우에 따라 유도 될 수 있습니다.

또한 HLH의 말기 단계를 가진 여러 면역 결핍 증후군이 있습니다. 여기에는 Chédiak-Higashi 증후군, Griscelli 증후군 및 X-linked lymphoproliferative 증후군이 포함됩니다. 이들은 또한 유전 가능한 증후군이며 다른 영향을받은 형제 자매의 위험을 나타냅니다.

2 차 HLH는 FHLH와 임상 및 실험실 기능을 공유하지만 질병의 근본적인 특성은 다릅니다. Hemophagocytic 증후군은 감염 (특히 EBV 감염), 암 (특히 혈액 악성 종양), 류마티스 질환 (특히 전신 발병 청소년 특발성 관절염)을 포함한 강렬한 면역 자극 또는 조절에 의해 유발 될 수있는 후천적 과정입니다. 성인의 경우 HLH 환자의 약 절반이 기저 악성 종양 (일반적으로 림프종)을 가지고 있습니다.

전신성자가 면역 질환 환자에서 HLH가 발생하면 대 식세포 활성화 증후군이라고합니다. 모든 연령의 개인은 이차 HLH의 위험이 있습니다. 일반적으로 EBV 또는 거대 세포 바이러스 (CMV) 감염에 의해 유발되는 염증성 장 질환에 대한 면역 억제 설정에서 빈도가 증가하는 것으로보고되었습니다.

진단을 돕기 위해 어떤 실험실 연구를 주문해야하며 결과를 어떻게 해석해야합니까?

다음 실험실 연구는 의심되는 HLH 환자의 정밀 검사에 표시됩니다. . 검사는 HLH-2004 진단 기준을 고려하여 해석되어야합니다.

• 정기 혈액 검사

전체 혈구 수, 전해질 패널, 간 패널, 응고 연구, 섬유소원, d-dimer, 공복 중성 지방 및 페리틴.

• 가능한 경우 수행 할 전문 혈액 검사

CD25 (가용성 IL-2 수용체), NK 기능 활성, CD107a 동원 분석. 적절한 임상 맥락에서 그리고 가능한 경우 : 퍼포 린에 대한 유세포 분석, X- 연관 림프 증식 성 질환, SH2D1A / SAP 및 BIRC / XIAP를 유발하는 유전자의 돌연변이에 대한 분석.

• 감염성 질병 연구

임상 환경에 따라 EBV, CMV, 단순 헤르페스 바이러스 (HSV), 수두 대상 포진 바이러스 (VZV), 인플루엔자, 리슈 마니아 및 브루셀라증 검사를 고려합니다.

• 침습적 시술

골수 흡인 / 생검. 진단 요추 천자를 고려하십시오. 간, 림프절 및 비장의 생검을 고려하는 경우도 있습니다.

위에 설명 된 실험실 테스트는 HLH 진단에 적합합니다. 실험실 평가의 몇 가지 측면을 강조해야합니다.

• 혈식 세포증의 발견은 HLH의 민감하거나 특정 마커가 아닙니다.

FHLH에서도 혈식 세포증의 확실한 조직 학적 증거를 확인하기 위해 골수를 여러 번 샘플링해야 할 수 있습니다. HLH와 관련된 세포 감소증은 주로 사이토 카인에 의한 골수 억제를 반영하며 혈식 세포증의 결과가 아닙니다. 더욱이, 대 식세포 활성화 (활성 용혈성 빈혈 및 급성 바이러스 감염)와 관련된 다른 증후군도 혈식 세포증을 유발할 수 있습니다. 결과적으로 HLH의 진단 적 특징이기는하지만 임상 기준 중 하나 일 뿐이며 진단을 내리는 데 필요하거나 충분하지 않습니다.

• 고 페리틴 혈증은 구체적이지는 않지만 극도로 심각합니다. HLH 진단에 도움이되는 발견

어린이의 경우 극히 높은 페리틴 (8,000 ~ 10,000 초과)은 극소수 설정에서 발생하는 드문 실험실 발견입니다. HLH에 대한 의혹을 제기해야합니다. 페리틴 상승과 특징적으로 관련이있는 스틸 병 (전신 청소년 염증성 관절염, sJIA)의 상황에서도 극단적 인 상승은 종종 관련 대 식세포 활성화 증후군 (MAS)의 징후입니다. 소아 환자에서 페리틴 > 10,000은 90 % 이상 민감하고 HLH에 특이 적입니다. 성인의 경우 페리틴 상승이 HLH 진단이 훨씬 적습니다. Partners 병원 내 페리틴 측정 기록을 검토 한 한 연구에서 100 명 이상의 환자가 50,000 개 이상의 페리틴 수치로 확인되었습니다. 이들 환자 중 20 % 미만이 HLH를 가졌습니다. 반대로 HLH 진단을받은 환자의 페리틴 수치는 500 이상에서 50,000 이상까지 광범위했습니다. 따라서 정상 페리틴의 음성 예측값은 HLH를 배제하는 데 탁월하지만 질병을 진단하는 성인 환자의 페리틴 상승 수준은 없습니다.

• 기능 연구 의 NK 세포는 FHLH 진단에 매우 도움이됩니다.

성인의 후천성 HLH 진단에는 훨씬 덜 도움이됩니다.

어떤 영상 연구 ( 해당되는 경우) 혈 식성 림프 구성 세포증 (혈식 세포 증후군)의 진단을 내리거나 배제하는 데 도움이됩니까?

해당 없음

환자가 혈식 세포 성 림프 구성 세포증 (혈식 세포 증후군)을 앓고 있다고 판단하는 경우, 즉시 어떤 치료법을 시작해야합니까?

HLH 환자는 일반적으로 급속하게 진행되는 전신 질환을 가지고 있으며 긴급 개입과 집중적 인 지원 치료가 필요합니다. HLH에 대한 임상 적 의심이있는 경우, 절대적인 진단 확실성이 달성되기 전에 치료를 시작해야 할 수도 있습니다. 더욱이, 초기 제시 시점에 가족과 이차 HLH를 구별하는 것은 때때로 불가능합니다. 즉각적이고 효과적인 면역 체계 억제는 초기 치료의 주요 목표이며 제공자의 최선의 임상 적 판단을 사용하여 시작해야합니다.

FHLH 또는 EBV 관련 HLH가 의심되는 어린이를위한 표준 요법은 높은 수치의 조합으로 구성됩니다. HLH 94 요법에 따라 코르티코 스테로이드, 에토 포사이드 및 사이클로스포린 A를 투여하십시오.

어린이와 성인의 2 차 혈구 식세포 증후군 및 MAS 관리는 표준화되지 않았습니다. 혈액 전문의 / 종양 전문의와 류마티스 전문의는 치료에 대해 뚜렷한 접근 방식을 취합니다.

• MAS 설정

면역 글로불린 주입과 고용량 글루코 코르티코이드 그리고 사이클로스포린은 종종 효과적 일 수 있으며,이 접근법은 그러한 환경에서 선호됩니다.

• 기저 류마티스 질환이없는 감염 관련 또는 특발성 HLH 환자의 대부분은 더 강력한 면역 억제를 필요로합니다.

이유 이 질병은 성인에서 드물며 치료에 대한 확립 된 접근 방식이 없습니다. 그러나 이러한 환자의 예후가 극도로 좋지 않기 때문에 적극적인 치료가 필요합니다. 성인에 맞는 확립 된 프로토콜이없는 경우 표준 요법은 소아 환자에서 확립 된 HLH94 프로토콜을 사용합니다. 일화 적 성공으로 시도 된 다른 면역 억제제는 종양 괴사 인자 (TNF) 억제제, 아나킨 라 및 Campath를 포함합니다. 임상 시험의 새로운 치료법에는 인터페론 감마 (INFγ) 억제제와 럭 솔리 티닙을 사용한 JAK1-2 억제가 포함됩니다.

• 활성 악성 종양이 혈식 세포 증후군을 유발하는 것으로 밝혀진 경우

기저 암을 대상으로하는 치료를 시작해야합니다.

더 확실한 치료법이 있습니까?

가족 혈구 식세포 성 림프 구성 세포증

HLH에 대한 화학 면역 요법 HLH 94 요법은 대부분의 경우 HLH에서 보이는과 면역을 효과적으로 억제합니다. 질병의 임상 및 실험실 증상은 일반적으로 빠르게 개선됩니다. 그러나 징후와 증상은 완화되지 않거나 면역 억제가 점점 줄어들 기 때문에 회복 될 수 있습니다. 스테로이드 투여의 재 증량, 더 빈번한 에토 포사이드 투여, 사이클로스포린의 조기 시작이 이러한 상황에서 도움이 될 수 있습니다. CNS는 치료 실패의 잠재적 인 부위이며 CNS 질환을 제어하려면 때때로 척수강 내 요법 (메토트렉세이트 +/- 하이드로 코르티손)을 투여해야합니다. 2 차 제제에는 항 흉선 세포 글로불린 (ATG), 아나킨 라 및 에타너셉트가 포함됩니다.

FHLH 유전 진단이 확정 된 환자 또는 질병 재 활성화로 인해 면역 억제 요법을 중단 할 수없는 환자, 동종 조혈 세포 이식은 치료 가능성이있는 유일한 치료법입니다.

후천성 혈구 식세포 성 림프 조직 구증

MAS 환자는 일반적으로 스테로이드, 정맥 내 면역 글로불린 (IVIG) 및 사이클로스포린 A에 반응하지만 재발 성이 발생할 수 있습니다. 이러한 에피소드는 기저자가 면역 질환의 발적과 함께 발생하며 종종 동일한 약제를 사용한 반복적 인 치료에 반응합니다.

감염 관련 HLH 또는 특발성 후천성 HLH 환자는 종종 통제하기 매우 어려운 질환을 앓고 있습니다. 급성 바이러스 감염의 상황에서 스테로이드와 IVIG를 추가하여 기저 감염을 치료하는 것은 감염이 해결 될 때까지 충분할 수 있지만, 많은 환자에서 HLH의 증상은 활성 감염 기간을 훨씬 넘어서 스스로가됩니다. -버티는. 에토 포사이드 함유 요법의 조기 개입은 질병을 제어 할 수있는 최상의 기회를 제공 할 수 있습니다.

지지 문헌은 제한되어 있지만 지속적이고 내성이있는 질병이있는 환자는 조혈 줄기 세포 이식으로 가장 잘 치료할 수 있습니다. 특히 GVHD로 인한 높은 이식 관련 사망률로 이어질 수 있으므로 적극적인 증상이있는 환자의 이식은 권장되지 않습니다. 활동성 질환을 조절하기 위해 알 렘투 주맙을 사용하거나 관해 상태에있는 환자의 예비 요법의 일부로 GVHD를 감소시킵니다.

합병증을 줄이는 데 도움이되는 다른 요법은 무엇입니까?

치료중인 환자 HLH의 경우 질병 및 치료의 골수 및 면역 억제 효과와 관련된 감염성 합병증의 위험이 높습니다. pneumocystis 폐렴 및 곰팡이 감염을 예방하기위한 예방 항생제가 권장됩니다.

예후에 대해 환자와 가족에게 무엇을 알려야합니까?

FHLH는 동종 조혈 줄기 세포 이식이 아닌 경우 치명적인 상태입니다. 성공적으로 수행되었습니다.

2 차 HLH 치료 후 결과는 기저 질환에 따라 다르며 잘 정의되어 있지 않습니다. 그러나 증가하는 증거에 따르면 동종 조혈 줄기 세포 이식이 가장 확실한 치료 기회를 제공합니다.

어린이의 EBV 관련 HLH는 HLH 94 프로토콜에 매우 잘 반응하며 한 연구에서 100 % 생존이보고되었습니다.

성인의 반응성은 정의되지 않은 채로 남아 있습니다. 이는 다시 증후군의 희귀 성을 반영합니다.

MAS는 다른 형태의 HLH보다 표준 면역 억제 요법에 더 잘 반응하는 경향이 있지만 환자는 다음과 같은 재발을 경험할 수 있습니다. 기저 류마티스 질환의 왁싱과 약화 과정을 따르십시오.

성인의 특발성 HLH는 50 % 이상의 사망률로 예후가 매우 좋지 않습니다. 드물기 때문에 질병에 대한 즉각적인 인식과 공격적인 치료의 조기 투여가 결과를 개선 할 수 있습니다.

경우 시나리오

환자에게 etoposide 함유 요법을 투여하는 것이 안전합니까? 호중구 감소증이란?

HLH의 세포 감소증은 근본적인 고세 포화 혈증과 대 식세포 활성화를 반영합니다. 따라서 호중구 감소증에 대한 적절한 치료를하지 않아야합니다. 치료에 대한 적절한 반응으로 수치가 향상되어야합니다.

환자가 간 기능 검사가 비정상적인 경우 에토 포사이드 함유 요법을 투여하는 것이 안전합니까?

HLH에 대한 정의 된 임상 기준은 아니지만, transaminitis 및 hyperbilirubinemia는 종종 HLH 환자에서 두드러집니다. 일부 환자는 극심한 간부전으로 나타날 수도 있습니다. 심각한 간 기능 장애에 직면하여 etoposide는 상대적으로 금기 사항이지만 적절한 요법을 투여해야하는 절박한 필요성과 균형을 이루어야합니다.

HLH에서 간 기능 장애에 대한 요법을 수정하는 방법에 대한 명확한 지침은 없습니다. 고립 된 고 빌리루빈 혈증 및 / 또는 경증 경암이있는 경우 에토 포사이드를 투여하는 것이 합리적 일 것입니다. 중등도의 간 기능 장애 설정에서 용량을 25 ~ 75 % 줄이면 간 기능이 향상됨에 따라 증가 할 수있는 치료법이 도입 될 수 있습니다.

병태 생리학

HLH는 다음의 결과입니다. 일반화 된 극도의 과염 증 상태. HLH의 모든 특징은 대 식세포와 T 세포의 활성화와 이러한 세포가 생산하는 사이토 카인에서 비롯됩니다.

정상적인 면역 세포 이펙터 기능은 세포 용해 과립의 규칙적인 동원 및 탈과립에 의존하여 바이러스의 표적 사멸을 유도합니다. 감염 및 종양 세포. 일반적으로이 과정은 다양한 염증성 사이토 카인의 정교화에 의해 강화됩니다. 이 과정이 효율적으로 표적 박멸로 이어지지 않으면 극심한 고 세포 혈증이 발생하여 HLH가 나타납니다.

가족 혈구 식세포 림프 구성 세포증

세포 용해 기능에 참여하는 단백질의 유전 적 결함은 다음과 같습니다. FHLH를 담당합니다. FHLH에는 최소 5 가지 유형이 있습니다. HLH의 분자 적 기초는 가족적인 것으로 추정되는 많은 경우에 알려지지 않았습니다. 돌연변이 된 퍼포 린, 포유류 비 협조 13-2 (MUNC 13-2), 신탁 신 11 또는 신탁 신 11-BP (MUNC 18-2라고도 함)의 유전은 가족 사례의 약 절반을 차지합니다. 두 가지 X- 연결 형태, XLP1 및 XLP2는 각각 SH2D1a 및 BIRC-4의 이상이있는 남성에서 발생합니다. 또한 HLH는 그리 셀리 증후군 및 체디 악-히가시 증후군과 관련하여 발생할 수 있습니다.

후천성 혈구 식세포 성 림프구 세포증

• 감염 관련 HLH

감염 관련 HLH는 헤르페스 바이러스 감염, 특히 EBV와 관련하여 가장 흔하게 나타납니다. 흥미롭게도 EBV 설정에서 HLH는 주로 T 림프구의 EBV 감염에 의해 발생합니다. 정상적인 NK 또는 T 세포 독성은 활성화 유발 T 세포 사멸 (AICD)이라고하는 면역 반응을 제어하는 피드백을 발생시킵니다. HLH는 AICD의 이차 실패, 대 식세포의 자극 및 현저한 사이토 카인 방출과 함께 감염된 세포의 성공적인 표적 사멸 실패를 반영합니다. 세포 용해 경로에 식별 가능한 결함이없는 경우 세포 독성 실패의 근거는 알려져 있지 않습니다. 면역 억제가 세포 독성의 실패에 기여할 수 있다는 것이 주목되었습니다. 예를 들어, 티오 퓨린으로 치료 한 염증성 장 질환 환자는 헤르페스 바이러스 감염과 관련하여 HLH 발병 위험이 높습니다.

• 대 식세포 활성화 증후군

대 식세포 활성화 증후군은 기저 혈액 질환의 급성 악화 상황에서 자주 나타나며 기저 질환의 여러 특징과 구별하기 어려울 수 있습니다.

고려하는 것이 매력적입니다. 대 식세포 활성화는 단순히 기저 질환의 과장된 징후 일뿐 별도의 개체가 아니라는 것입니다. 이것은 다른 형태의 후천성 HLH와 달리 질병이 스테로이드, 사이클로스포린 및 IVIG에 잘 반응하는 경향이 있다는 관찰에 의해 뒷받침되며, 이는 또한 근본적인자가 면역 체질을 조절할 수 있습니다. 그러나 도발적인 연구는 sJIA 환자에서 MAS의 출현을 FHLH에서 돌연변이 된 유전자 중 하나 인 MUNC13-4 유전자의 특정 다형성과 연결시켰다. 실제로, sJIA와 MAS를 가진 2 명의 환자는 MUNC 13-4 유전자에 진단 FHLH 돌연변이가있는 것으로 밝혀졌습니다.

MAS를 가진 sJIA 환자에서 다형성의 유병률은 50 % 이상이었습니다. MAS가없는 정상인과 sJIA 환자는 각각 12 %와 8 %였다. 이것은자가 면역 질환과 적응성 면역 반응의 조절 자 사이의 새로운 유전 적 연결의 흥미로운 가능성을 시사하며 또한 후천적 HLH의 발달을 예측하는 면역 다형성에 대한 중요한 통찰력을 제공 할 수 있습니다.

• HLH와 관련된 악성 종양

HLH는 악성 종양을 복잡하게 만들 수 있으며, 가장 일반적으로 T 및 NK 세포의 림프 증식 성 질환입니다. 골수성 악성 종양, 드물게 생식 세포 종양 및 고형 종양으로보고되었습니다. 권장 사항에는 염증을 제어하는 치료가 포함되지만 기본은 기저 악성 종양을 대상으로하는 1 차 치료입니다.

혈구 식세포 성 림프구 세포증 (혈식 세포 증후군)을 진단하는 데 도움이 될 수있는 다른 임상 증상은 무엇입니까?

HLH는 위에 설명 된 기준을 기반으로 한 임상 진단입니다.

다른 추가 실험실 연구는 무엇입니까?

위에 설명 된 실험실 테스트는 HLH 진단에 적합합니다.

증거는 무엇입니까?

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