리모델링 된 CAR T- 세포 치료로 인한 첫 번째 임상 시험에서 부작용 감소

2020 년 2 월 20 일, NCI 직원

수십 년 동안 NCI 과학자들은 소설을위한 광범위한 토대를 마련했습니다. 결국 림프종이있는 성인을위한 CAR T 세포 요법 인 axicabtagene ciloleucel (Yescarta)이 될 치료법입니다.

치료가 매우 진행된 암 환자의 경우 장기적인 관해로 이어질 수 있지만 언어 문제, 떨림, 섬망 및 발작과 같은 신경 학적 부작용을 유발할 수도 있습니다. 일부 부작용은 심각하거나 치명적일 수 있습니다.

그래서 2017 년 NCI 연구진은 더 안전하고 효과적인 치료법을 만들기 위해 원래의 CAR T 세포 디자인을 수정했습니다. 이제 리모델링 된 CAR T 세포의 첫 번째 임상 시험 결과는 그들이 목표의 일부를 달성했을 수도 있음을 시사합니다.

새로운 치료법은 이전 시험에서 원래 치료법보다 훨씬 적은 신경 학적 부작용을 유발했습니다. 그러나 똑같이 효과적이었습니다. 이번 연구 결과는 Nature Medicine에서 1 월 20 일에 발표되었습니다.

“이 실험에서 20 명의 환자 중 한 명만이 심각한 신경 학적 부작용을 경험했다는 것은 놀랍습니다.”라고 NCI Center for MD의 부 연구자 Jennifer Brudno는 말했습니다. 암 연구.

“이것은 CAR T 세포가 작동하는 방식과 더 안전한 CAR T를 만드는 방법에 대한 현재의 이해에있어 중요한 발전으로 보입니다.”라고 의학 박사 데이비드 말로 니 (David Maloney)는 말했습니다. 연구에 참여하지 않은 Fred Hutchinson Cancer Research Center의 세포 면역 요법 책임자.

그러나이 연구는 관련된 환자 수가 적고 환자의 결과가 상대적으로 짧은 시간에 추적되어 제한적이라고 그는 덧붙였습니다.

T 세포는 새로운 CAR을 얻습니다

CAR T 세포 요법은 CAR 또는 키메라라고하는 특수 단백질로 환자 자신의 T 세포 (백혈구 유형)를 무장하는 것입니다. 항원 수용체. 이 수용체는 T 세포가 환자의 암을 찾아 죽이는 데 도움이됩니다.

NCI 팀의 리모델링 된 CAR은 몇 가지면에서 원본과 다릅니다. 예를 들어, 원래 CAR의 두 섹션 (힌지 및 막 관통 도메인이라고 함)이 교체되었습니다. 원래 생쥐에서 발견 된 단백질 조각으로 구성된 또 다른 부분은 인간에게서 발견 된 유사한 조각으로 교체되었습니다. 그러나 원래와 마찬가지로 새로운 CAR은 림프종 세포의 표면을 스터드하는 분자 인 CD19도 표적으로 삼습니다.

초기 실험실 연구에서 연구원들은 새로운 CAR로 무장 한 T 세포가 생쥐의 종양 성장을 늦추는 것을 발견했습니다. 그리고 원래의 CAR T 세포와 비교할 때 새로운 CAR T 세포는 사이토 카인이라고하는 물질을 더 적게 생성했습니다.

과학자들은 CAR T 세포가 어떻게 신경 학적 부작용을 일으키는 지 완전히 이해하지 못하지만 사이토 카인은 부분적으로 비난. 사이토 카인은 또한 CAR T 세포 요법의 또 다른 잠재적으로 생명을 위협하는 부작용 인 사이토 카인 방출 증후군의 원인입니다.

유망한 결과로 팀은 리모델링 된 CAR T 세포에 대한 인간 최초 연구를 진행했습니다.

사이토 카인 감소, 신경 학적 부작용 감소

새로운 실험에서 Brudno 박사와 동료들은 B 세포 림프종 환자 20 명에게 새로운 CAR T 세포 요법을 제공했습니다.

전체적으로 4 명의 환자 (20 %)가 약간의 신경 학적 독성을 경험했습니다. 3 명은 경미한 효과를 보였고 1 명 (5 %)은 스테로이드 (면역 체계를 약화시키는 약) 치료 후 빠르게 사라지는 심각한 효과를 경험했습니다. ).

22 명의 B 세포 림프종 환자를 대상으로 한 최초의 CAR T 세포 요법에 대한 초기 연구에서 17 명 (77 %)은 심각한 증상을 경험 한 11 명의 환자 (50 %)를 포함하여 일부 신경 학적 독성을 경험했습니다.

새로운 실험에서 2 명의 환자 (10 %)와 이전 실험에서 4 명 (18 %)의 환자는 심각한 사이토 카인 방출 증후군이있었습니다. Brudno 박사는 “유사한 것 같지만 확실히 덜 빈번한 지 말하기 어렵다”고 말했다.

새로운 요법으로 치료받은 환자의 혈액에서 사이토 카인 수치가 낮았습니다. 원래 치료를받은 환자보다 과학자들은 새로운 치료법이 신경 학적 부작용을 덜 일으키는 이유를 설명 할 수 있다는 것을 발견했습니다.

두 시험에서 연구원들은 동일한 방법을 사용하여 중증도를 평가했습니다. Brudno 박사는 신경 독성과 사이토 카인 방출 증후군에 대해 언급했습니다.

두 실험 간에는 다른 유사점이 있지만 (예를 들어 동일한 시설에서 수행 되었음) 독립적 인 연구의 결과를 비교하기가 까다 롭다고 그녀는 말했습니다.

주변에 붙는 CAR T 세포

현재 CAR T 세포 치료법의 한 가지 문제는 세포가 환자의 몸에서 오래 지속되지 않는다는 것입니다. 인간의 면역 체계가 생쥐 단백질을 생소한 것으로보고 CAR T 세포를 파괴 할 수 있기 때문입니다.

팀의 목표 중 일부는 오래 머 무르거나 오래 지속되는 CAR T 세포를 만드는 것이 었습니다. 그들은 모든 인간 단백질로 구성된 CAR을 가진 T 세포가 마우스 단백질을 포함하는 CAR을 가진 세포보다 오래 지속될 수 있다고 추론했습니다.

환자의 면역 체계가 인간 단백질로 구성된 CAR을 무시하면 CAR T 세포가 더 오래 지속되고 더 효과적 일 수 있다고 Brudno 박사는 설명했습니다.

그럴 수도 있습니다. 새로운 치료법을 위해. 치료를받은 지 한 달 후, 새로운 치료를받은 환자의 혈액에서 원래 치료로 치료 한 환자보다 CAR T 세포의 수치가 더 높았습니다.

이러한 결과는 “장려 적”이며 그래야합니다. Maloney 박사는 향후 연구에서 탐구했습니다.

새로운 CAR T 세포가 원래 CAR T 세포보다 오래 지속되는 것처럼 보이지만 더 효과적인 것으로 보이지는 않았습니다. 두 시험에서 절반 이상이 참가자의 55 %가 완전히 차도를 보였습니다.

그러나 “낮은 독성과 더불어이 CAR T 세포 제품에 대해 매우 좋은 효능”을 보는 것은 “감동적”입니다. Dr. Brudno

유익한 재 설계

CAR T 세포 치료는 매우 경미한 것부터 심각한 것, 생명을 위협하는 것까지 다양한 신경 학적 효과를 유발할 수 있다고 Brudno 박사는 설명했습니다.

이러한 부작용은 현재 이용 가능한 모든 CAR T 세포 요법 (FDA 승인 2 개 및 FDA 승인 보류중인 2 개)과 관련이 있습니다. Dr. Maloney는 언급했습니다. 심각한 신경 학적 독성의 비율은 5 %에서 50 %까지 다양합니다.

다른 임상 시험에서는 더 안전하도록 재 설계된 CAR T 세포 요법을 테스트하고 있다고 Maloney 박사는 지적했습니다. 새로운 NCI 연구는 이전에 신경 학적 독성에 영향을 미치는 것으로 알려지지 않았던 CAR T 세포 디자인의 측면을 확인했다고 그는 말했다.

“하지만 그것을 새로운 상업용 제품으로 바꾸거나 상업용 제품을 업그레이드하는 방법은 완전히 다른 문제입니다.”라고 그는 말했습니다. 각 환자를위한 CAR T 세포 요법을 제조하는 것은 복잡하고 비용이 많이 드는 과정입니다. 고도로 전문화 된 시설에서만 수행 할 수 있습니다.

현재 의학 박사 James Kochenderfer가 이끄는 NCI 팀은 다른 유형의 혈액을 가진 사람들을위한 다양한 CAR T 세포 요법의 임상 시험을 수행하는 데 주력하고 있습니다. 암, 다발성 골수종.