항 -TNF-α 요법 : 모두 동일합니다 (아닙니까?)

항 종양 괴사 인자 α (TNF-α) 요법의 개발은 류마티스 성 관절염 (RA) 치료의 이정표였으며 다른 염증 매개 질환에서도 똑같이 중요하다는 사실을 입증하고 있습니다. 현재 허가 된 세 가지 생물학적 항 TNF-α 약물 인 에타너셉트, 인플 릭시 맙 및 아 달리 무맙은 모두 RA에서 질병 활성을 억제하는 것으로 분명하게 나타났습니다. 그것들은 모두 같은 분자를 표적으로 삼고 있습니다. 그러나 그것들은 정말로 더 똑같고 실제로 세 가지 모두가 필요합니까? 전 세계적으로 항 TNF-α 요법의 섭취가 증가함에 따라 이러한 질문이 점점 더 제기되고 있습니다. 그러나 이러한 약물이 시험관 내 및 임상 적으로 상당한 차이를 가지고 있음이 분명 해지고 있습니다. 이러한 차이를 이해하는 것은 물론 클리닉에 중요하지만, 이러한 약물이 RA 및 기타 염증성 질환의 병인을 조사하고 새로운 세대의 항염증제 개발에 정보를 제공 할 수있는 새로운 도구를 제공한다는 사실을 인식하는 것도 똑같이 중요합니다.

현재 생물학에서 TNF-α를 중화시키기 위해 사용되는 두 가지 주요 전략은 단일 클론 IgG 항체 또는 가용성 TNF-α 수용체를 포함합니다. 인플 릭시 맙은 인간화 마우스 단일 클론 항체이고, 아 달리 무맙은 완전한 인간 단일 클론 항체이고, 에타너셉트는 단일 클론 인간 항체의 Fc 부분에 결합 된 2 개의 인간 p75 TNF-α 수용체를 포함하는 구축물입니다. 이러한 구조적 차이는 시험관 내 및 생체 내에서 이러한 약물의 많은 차이점을 설명하는 데 큰 도움이됩니다. 방사성 표지 된 TNF-α를 사용한 결합 분석은 인플 릭시 맙이 가용성 TNF의 단량체 (비활성) 및 삼량 체 (활성) 형태 모두에 결합하는 반면, 에타너셉트는 활성 삼량 체 형태에 결합 할 가능성이 더 높다는 것을 밝혀 냈습니다. 또한, infliximab은 가용성 TNF-α와 안정한 복합체를 형성하는 반면, etanercept는 상대적으로 불안정한 복합체를 형성하는 경향이있어 TNF-α의 해리와 TNF-α 결합을위한 저장소를 형성 할 수있는 잠재력을 허용합니다. Etanercept 단독으로 림프 독소 (TNF-β)에 결합하고 중화 할 수 있습니다.

이 약물 간의 구조적 차이의 또 다른 중요한 결과는 인플 릭시 맙과 아 달리 무맙 (에타너셉트는 아님)이 보체를 고정한다는 사실입니다. 표면에서 TNF-α를 발현하는 세포를 용해시킬 수 있습니다. TNF-α는 TNF-α 전환 효소에 의해 절단되기 전에 세포 표면에서 처음 발현되기 때문에 T 세포를 포함한 광범위한 세포가 취약 할 수 있습니다. 실제로, 예비 보고서는 infliximab으로 치료 한 강직성 척추염 환자에서 말초 혈액 CD4 + T 세포 (인터페론 γ 및 TNF-α를 발현 함)의 절대 수의 감소와 에타너셉트의 상호 증가로 생체 내에서이를 확인하는 것으로 보입니다. 이 약제들 사이의 다른 면역 학적 차이도 관찰되었습니다. 예를 들어, RA에서 T 세포의 마취 표현형은 시험관 내에서 항 TNF-α 약물로 치료할 때 정상화되지만 생체 외에서는 에타너셉트를 복용하는 환자에서만보고되었습니다.

항 -TNF-α 약물 다른 염증성 질환에서 점점 더 많이 사용되고 있습니다. 이 경험은 그들 모두가 모든 조건에서 효과적인 것은 아니라는 것을 보여주었습니다. RA에서는 세 가지 약물이 모두 매우 효과적이지만, 크론 병과 베체트 병에서는 인플 릭시 맙에 대한 명확한 임상 적 이점이 있지만 에타너셉트는 그렇지 않습니다. 반대로 중증 심부전에 대한 임상 시험에서 infliximab은 상태를 악화 시켰지만 etanercept는 그렇지 않았습니다.

이러한 차이의 근본 원인은 알려져 있지 않습니다. 그러나 가능한 설명이 많이 있습니다. 인플 릭시 맙의 정맥 내 볼 루스에서만 발생하는 높은 약물 농도는 크론 병에서 중요 할 수 있습니다. 또한 이러한 약제가 장벽으로 침투하는 다른 능력을 가질 수도 있습니다. 그러나이를 다루는 발표 된 데이터는 없습니다. 표면 TNF-α를 발현하는 세포를 용해시키는 인플 릭시 맙 및 아 달리 무맙 (에타너셉트는 아님)의 능력은 크론 병의 원인이되는 염증 반응을 억제하는 데 중요 할 수 있습니다. 어느 쪽이든, 이러한 근본적인 효능 차이는 추가 작업이 필요합니다. 이러한 약물을 기본 병리학 적 메커니즘에 대한 중요한 통찰력을 제공하는 도구로 사용합니다.

항 TNF-α 요법은 미묘하게 다른 부작용 프로필을 가지고 있습니다. 예상대로 모두 감염의 증가와 관련이 있으며 이는 심각 할 수 있습니다. 그러나 인플 릭시 맙을 복용하는 환자는 히스 토 플라스마 증, 콕 시디 오균 증 또는 결핵 (TB)의 재 활성화로 인한 감염 위험이 더 높은 것으로 보이지만 이는 논쟁의 여지가 있습니다. 아 달리 무맙의 초기 연구에서도 결핵 사례가보고되었는데, 특히 이후에 허가 된 것보다 더 많은 용량에서 용량 반응 효과를 시사합니다.그 이유는 명확하지 않지만, 보체를 고정하는 능력으로 인해 단일 클론 항 -TNF-α 항체가 크론 병에 유익하지만 재 활성화에 해로운 방식으로 육아종 형성을 방해 할 수 있습니다. etanercept는 이러한 효과가없는 반면에 etanercept는 이러한 효과가 없습니다. 미코 박테리아 감염의 재 활성화 위험은 만성 감염의 부담이 훨씬 더 높은 개발 도상국에서 특히 우려되는 원인입니다.

선택 RA에 대한 생물학적 치료는 환자의 선호도, 메토트렉세이트의 내약성 및 일일 주입 시설을 포함한 여러 요인에 따라 실용적으로 달라질 수 있습니다. 직접적인 일대일 비교가 불가능하기 때문에 하나의 생물학적 약물을 결정하기가 어렵습니다. RA에서 다른 것보다 더 잘 작동합니다. 예비 연구에서이 문제를 해결하려고 시도했습니다. 예를 들어 스웨덴 관찰 연구에서는 다음과 관련하여 감소율이 낮고 효능이 더 높다고보고했습니다. infliximab에 비해 etanercept를 복용하는 환자의 ACR 20 및 50. 그러나 다른 관찰 연구와 마찬가지로 혼란스러운 변수가 많으므로이를 과도하게 해석하지 않는 것이 중요합니다. 유사하게, 메타 분석은 세 가지 항 -TNF-α 요법이 RA에서 똑같이 효과적이거나 인플 릭시 맙 또는 아 달리 무맙에 비해 에타너셉트를 선호하는 적당한 이점이 있음을 시사했습니다. 그러나 이러한 연구는 지금까지 추상적 인 형태로만 발표되었습니다.

저희 센터를 포함한 많은 대규모 센터에서의 사과 적 경험에 따르면 RA (및 기타 염증성자가 면역 질환) 환자 중 일부가 하나의 항 -TNF-α 제제는 특이한 방식으로 보이는 다른 제제가 아닙니다. 이러한 관찰은 중요하고 흥미 롭습니다. 그들은 하나의 항 -TNF-α 약물에 실패한 환자가 여전히 다른 약물로부터 혜택을받을 수 있다고 제안합니다 (경험이 증가함에 따라 소수만이 그러한 전환으로 혜택을 볼 수 있음을 시사합니다). 많은 잠재적 인 요인 중 적어도 몇 가지 뒷받침하는 증거가있는 하나는 인플 릭시 맙에 실패한 후 에타너셉트에 반응하고 활막 생검에서 상당한 림프 독소 발현을 보인 환자에 대한 최근보고입니다. 이 경우, 림프 독소를 중화시키는 에타너셉트가 아닌 인플 릭시 맙의 능력은 설득력있는 설명입니다.

항 -TNF-α 약물의 출현은 염증성 관절염 치료의 주요 발전이었습니다. 류머티즘의 새로운 시대. 이러한 약물은 효과적이지만 구조, 약동학, 임상 적 특성 등 여러 가지 중요한면에서 차이가 있다는 것은 의심의 여지가 없습니다. 실험실에서 이러한 약물의 차이점을 이해하는 것은 임상 환경에서의 차이점을 설명하는 것뿐만 아니라 새로운 약물 발견 및 개발 프로그램을 자극하여 더 효과적인 새로운 세대의 치료법으로 이어질 수있는 미래를위한 중요한 과제입니다. .

RJM 항 류마티스 요법의 개발 또는 제조에 관여하는 여러 제약 및 생명 공학 회사로부터 회의 및 연구 자금 지원을 받거나 자문 역할을 수행했습니다. 다른 저자들은 이해 상충을 선언하지 않았습니다.