괴혈병

괴혈병의 증상은 일찍이 기원전 1550 년에 고대 이집트에서 기록되었습니다. 고대 그리스에서 의사 히포크라테스 (기원전 460-370)는 괴혈병의 증상, 특히 “비장의 부종 및 폐색”을 설명했습니다. CE 406 년 중국 승려 Faxian은 괴혈병을 예방하기 위해 생강을 중국 선박에 실 었다고 썼습니다.

비타민 C가 포함 된 음식을 섭취하는 것이 괴혈병 치료법이라는 사실은 계속해서 잊혀지고 20 세기 초반에 재발견되었습니다. 세기.

근세 초기 편집

13 세기에 십자군은 괴혈병에 자주 시달렸습니다. 1497 년 Vasco da Gama 탐험에서 감귤류 과일의 치료 효과는 이미 알려져 있으며 1507 년 Pedro Álvares Cabral과 그의 승무원에 의해 확인되었습니다.

포르투갈 인은 Saint Helena에 과일 나무와 채소를 심었습니다. 아시아에서 귀향 항해를 시작하고 괴혈병 및 기타 질병을 앓고있는 병든 환자가 회복되면 다음 선박으로 집으로 데려 가게했습니다.

1500 년에 Cabral 함대의 조종사 중 한 명 bound for India는 Malindi에서 왕이 양, 닭, 오리와 같은 원정대에 레몬과 오렌지와 함께 신선한 공급품을 제공했으며, 이로 인해 “우리의 병 중 일부는 괴혈병을 치료했습니다”라고 언급했습니다.

안타깝게도이 여행 계정은 괴혈병으로 인한 더 이상의 해양 비극을 막지 못했습니다. 첫째, 여행자와 건강을 책임지는 사람들 간의 의사 소통 부족, 과일과 채소를 배에 오래 보관할 수 없었기 때문입니다.

1536 년, 프랑스 탐험가 자크 까르띠에가 성 로렌을 탐험했습니다. e River는 괴혈병으로 죽어가는 그의 부하들을 구하기 위해 지역 원주민의 지식을 사용했습니다. 그는 이력서 나무 (동부 백삼 나무)의 바늘을 끓여서 나중에 100g 당 50mg의 비타민 C를 함유 한 것으로 밝혀진 차를 만들었습니다. 1601 년 2 월 수마트라로 항해하던 제임스 랭커스터 선장은 괴혈병을 막기 위해 특별히 레몬과 오렌지를 얻기 위해 북쪽 해안에 상륙했습니다. Lancaster 선장은 그의 지휘하에 4 척의 배를 사용하여 실험을 수행했습니다. 한 배의 승무원은 일상적인 레몬 주스를 받았지만 나머지 세 배는 그러한 치료를받지 못했습니다. 그 결과, 처리되지 않은 배의 구성원은 괴혈병에 걸리기 시작했고 그 결과 많은 사람이 죽었습니다.

탐사 시대 (1500 년에서 1800 년 사이) 동안 괴혈병으로 인해 최소 2 백만 명의 선원이 사망 한 것으로 추정됩니다. Jonathan Lamb은 다음과 같이 썼습니다. “1499 년에 Vasco da Gama는 170 명의 승무원 중 116 명을 잃었습니다. 1520 년에 Magellan은 230 명 중 208 명을 잃었습니다. … 모두 주로 괴혈병 때문에. “

1579 년 스페인 수도사이자 의사 인 Agustin Farfán은 괴혈병 환자에게 오렌지와 레몬을 추천 한 책을 출판했습니다. 스페인 해군에서 이미 알려진 치료법입니다.

1593 년 Richard Hawkins 제독은 괴혈병 예방 수단으로 오렌지와 레몬 주스를 마시는 것을 옹호했습니다.

1614 년 John Woodall은 East India Company의 Surgeon General은 The Surgion s Mate를 회사의 선박에 탑승 한 견습 외과의를위한 핸드북으로 출판했습니다. 그는 괴혈병에 대한 치료법이 신선한 음식이나 가능하지 않으면 오렌지, 레몬이라는 선원의 경험을 반복했습니다. , 라임, 타마 린드. 그러나 그는 그 이유를 설명 할 수 없었고, 그의 주장은 괴혈병이 소화 문제라는 당대의 영향력있는 의사들의 일반적인 의견에 영향을 미치지 않았습니다.

바다 여행을 제외하고는 유럽에서도 중세 말까지 괴혈병은 늦겨울에 흔히 발생했습니다. bles, 과일 및 뿌리 채소를 사용할 수 있습니다. 이것은 아메리카 대륙에서 감자를 도입하면서 점차 개선되었습니다. 1800 년까지 괴혈병은 스코틀랜드에서 거의 전례가 없었으며, 이전에는 고유종이었습니다. : 11

18 세기 편집

Ebot Mitchell 부인이 쓴 1707 손으로 쓴 책, Hasfield의 한 집에서 발견됨 , Gloucestershire에는 다양한 식물에서 추출한 추출물과 풍부한 오렌지 주스, 화이트 와인 또는 맥주로 구성된 “Recp.t for the Scurvy”가 포함되어 있습니다.

1734 년 Leiden에 기반을 둔 의사 Johann Bachstrom은 괴혈병에 관한 책을 출간하여 “괴혈병은 오로지 신선한 채소 음식과 채소를 완전히 절제하고 있기 때문입니다. 이것은 질병의 주된 원인입니다.”라고 말하고 신선한 과일과 채소를 사용할 것을 촉구했습니다. 치료.

제임스 린드가 처음으로 통제 된 임상 실험 중 하나에서 괴혈병을 감귤류로 식단에 보충함으로써 괴혈병을 치료할 수 있음을 공식적으로 입증 한 것은 1747 년이 되어서야 HMS 솔즈베리 (HMS Salisbury)의 해군 외과 의사로서 Lind는 몇 가지 제안 된 괴혈병 치료제를 비교했습니다. 그리고 무 뿌리.괴혈병에 관한 논문 (1753)에서 린드는 자신의 임상 실험에 대한 세부 사항을 설명하고 “내 모든 실험의 결과는 오렌지와 레몬이 바다에서이 디스템퍼에 대한 가장 효과적인 치료법 이었다는 것”이라고 결론지었습니다.

그러나 실험과 그 결과는 길고 복잡하고 영향이 거의없는 작업에서 몇 단락에 불과했습니다. Lind 자신은 레몬 주스를 단일 “치료”로 적극적으로 홍보하지 않았습니다. 괴혈병이 겪었던 당시 의학적 의견을 공유했습니다. 여러 가지 원인 – 특히 고된 작업, 나쁜 물, 건강에 좋은 땀과 정상적인 배설을 방해하는 축축한 대기에서 소금 고기 섭취 – 따라서 여러 가지 해결책이 필요했습니다. Lind는 또한 농축 된 레몬 “로브”를 생산할 수있는 가능성에 의해 우회되었습니다. 이 과정은 비타민 C를 파괴하여 성공하지 못했습니다.

18 세기 동안 질병은 전쟁의 적의 행동보다 더 많은 영국 선원을 죽였습니다. George A는 괴혈병에 의해 주로 발생했습니다. nson은 1740-1744 년의 유명한 항해에서 항해 첫 10 개월 동안 승무원의 거의 3 분의 2 (2,000 명 중 1300 명)를 잃었습니다. 왕립 해군은 7 년 전쟁 동안 184,899 명의 선원을 입대했습니다. 이들 중 133,708 개가 “실종”되었거나 질병으로 사망했으며 괴혈병이 주요 원인이었습니다.

이 기간 동안 선원과 해군 외과의는 감귤류 과일이 괴혈병을 치료할 수 있다고 점점 더 확신했지만, 고전적으로 훈련 된 의사들은 의료 정책은이 증거가 질병 이론에 부합하지 않았기 때문에 일 화일 뿐이라고 일축했습니다. 따라서 감귤 주스의 원인을 옹호하는 문학은 실질적인 영향을 미치지 않았습니다. 의학 이론은 괴혈병이 해상 생활의 어려움과 해상식이로 인한 소화 불량으로 인한 내부 부패의 질병이라는 가정에 근거했습니다. 이 기본 아이디어는 연속적인 이론가들에 의해 다른 강조점을 받았지만, 그들이 옹호 한 (그리고 해군이 받아 들인) 치료법은 소화 시스템을 활성화하기 위해 “탄성 음료”를 소비하는 정도에 불과했습니다. 가장 극단적 인 것은 정기적 인 소비였습니다. of “elixir of vitriol”– 증류주와 보리수와 함께 취하고 향신료를 엮은 황산.

1764 년에 새로운 변종이 나타났습니다. 데이비드 맥브라이드 박사 (Dr David MacBride)와 존 프링 글 경 (Sir John Pringle of the Army of the Army of the Army of the Army of the Army and later President of the Royal Society)이 아이디어는 괴혈병이 조직에 “고정 된 공기”가 부족하여 체내에서 발효가 소화를 촉진하고 누락 된 가스를 복원하는 맥아와 맥아 즙. 이러한 아이디어는 광범위하고 영향력있는지지를 받았습니다. James Cook이 HM Bark Endeavour에서 세계 일주 (1768–1771)를 시작했을 때 맥아와 맥아 즙은 그가 조사하도록 명령받은 치료법 목록의 맨 위에있었습니다. 나머지는 맥주, Sauerkraut 및 Lind의 “rob”이었습니다. 목록에는 레몬이 포함되지 않았습니다.

Cook은 괴혈병에 걸린 사람을 한 명도 잃지 않았고 그의 보고서는 맥아와 맥아 즙을 선호했습니다. 비록이 항해와 다른 항해에서 그의 선원들의 건강에 대한 이유는 엄격한 규율에 의해 시행 된 Cook의 선상 청결 체제와 신선한 음식과 채소의 빈번한 보충 때문이라는 것이 분명해졌습니다. Cook이 시행 한 또 다른 유익한 규칙은 선박의 구리 끓는 팬에서 탈지 된 소금 지방의 소비를 금지하는 것이 었는데, 당시 해군의 다른 곳에서는 일반적인 관행이었습니다. 공기와 접촉하면 구리가 형성 한 화합물로 인해 비타민 흡수를 막았습니다. 괴혈병이 거의 발생하지 않은 최초의 주요 장거리 탐험은 1789 ~ 1794 년 스페인 해군 장교 인 알레산드로 말라 스피 나 (Alessandro Malaspina)였습니다. 말라 스피 나의 의료 장교 인 페드로 곤잘레스 (Pedro González)는 신선한 오렌지와 레몬은 괴혈병 예방에 필수적이었습니다. 56 일 동안 바다를 가로 지르는 여행 중 단 한 번만 발생했습니다. 5 명의 선원이 증상을 보였고, 1 명은 심각했습니다. 괌에서 3 일을 보낸 후 다섯 명 모두 다시 건강해졌습니다. 스페인의 대제국과 많은 기항지 덕분에 신선한 과일을 더 쉽게 얻을 수있었습니다.

세기 말까지 MacBride의 이론이 도전 받았지만 영국의 의료 당국은이 개념에 전념했습니다. 괴혈병은 내부 “부패”의 질병이며 관리자가 운영하는 Sick and Hurt Board는 그 조언을 따라야한다고 느꼈습니다. 그러나 영국 해군 내에서, 지브롤터 포위 공격과 로드니 제독의 카리브해 탐험에서 레몬 주스를 직접 사용한 경험을 통해 강화 된 의견은 그 효능에 대해 점점 더 확신을 갖게되었습니다. Gilbert Blane 및 Thomas Trotter와 같은 전문가의 저술과 떠오르는 해군 사령관의 보고서.

1793 년 전쟁이 시작되면서 괴혈병을 제거해야하는 필요성이 새로운 시급함을 얻었습니다. 이니셔티브는 의료 기관이 아니라 제독으로부터 나왔습니다.모리셔스에 대한 원정을 이끌도록 명령받은 가드너 제독은 여전히 왕립 해군의 선박에 공급되고있는 맥아 즙, 맥아 및 비 트리 올의 엘릭시에 관심이 없었으며 항해 중 괴혈병에 대응하기 위해 레몬을 공급할 것을 요구했습니다. 최근 두 명의 실용적인 해군 외과의에 의해 증원 된 Sick and Hurt Board의 구성원들이 요청을지지했으며 해군성은이를 수행하도록 명령했습니다. 그러나 마지막 순간에 계획이 변경되었습니다. 모리셔스에 대한 원정이 취소되었습니다. 1794 년 5 월 2 일, HMS Suffolk와 제독 Peter Rainier 지휘하에있는 두 대의 슬루프 만이 외향 호송을 타고 동쪽으로 항해했지만, 군함에는 레몬 주스와 혼합해야 할 설탕이 완전히 공급되었습니다. 그 후 1795 년 3 월 놀라운 소식이 전해졌습니다. Suffolk는 괴혈병의 흔적없이 출발 할 때보 다 더 건강한 승무원과 함께 4 개월 간의 항해를 마치고 인도에 도착했습니다. 그 효과는 즉각적이었습니다. 함대 사령관들도 레몬 주스를 공급할 것을 요구했고, 6 월까지 해군은 해군의 수요 증가가 Sick and Hurt Board의 제안에 동의했다는 사실을 인정했습니다. 앞으로 레몬 주스와 설탕은 모든 전함의 승무원.

함대의 모든 선박에 배포하는 방법이 완성되고 엄청난 양의 레몬 주스가 확보되기까지 몇 년이 걸렸지 만 1800 년에는 , 시스템이 제자리에 있고 작동 중입니다. 이로 인해 선원들의 건강이 획기적으로 향상되었고 그 결과 아직 조치를 도입하지 않은 적과의 해전에서 우위를 차지하는 데 중요한 역할을했습니다.

19 세기 편집

알렉산드리아 공성전 (1801)에서 나폴레옹 군대의 수장 인 Dominique-Jean Larrey 남작은 회고록에서 말고기 소비가 도움이되었다고 썼습니다. 괴혈병의 전염병을 막기 위해 프랑스 인. 고기는 조리되었지만 아랍인에게서 구입 한 어린 말로부터 갓 구해졌지만 효과적이었습니다. 이는 19 세기 프랑스에서 말고기 소비의 전통을 시작하는 데 도움이되었습니다.

Lauchlin Rose는 1867 년에 알코올없이 감귤 주스를 보존하는 데 사용되는 방법을 특허하여 Rose s 라임 주스로 알려진 농축 음료를 만들었습니다. 1867 년 상선 법에 따르면 왕립 해군 및 상선의 모든 선박은 괴혈병을 예방하기 위해 선원에게 일일 석회 배급량을 1 파운드로 제공해야했습니다. 이 제품은 거의 유비쿼터스가되었습니다. 따라서 “limey”라는 용어는 처음에는 영국 선원에게, 그 다음에는 이전 영국 식민지 (특히 미국, 뉴질랜드 및 남아프리카) 내의 영국 이민자, 마지막으로 오래된 미국 속어에서는 모든 영국인을 대상으로합니다.

“일반 괴혈병 풀”이라고도하는 Cochlearia officinalis 식물은 괴혈병을 치료했다는 관찰에서 그 이름을 얻었으며 건조 된 묶음이나 증류 된 추출물로 선상에서 가져 왔습니다. 그것의 매우 쓴 맛은 보통 허브와 향신료로 위장했습니다. 그러나 이것은 감귤류 과일을 더 쉽게 구할 수있는 19 세기 중반까지 영국에서 scurvygrass 음료와 샌드위치가 대중적인 유행이되는 것을 막지는 못했습니다.

서부 인도 라임은 레몬을 보충하기 시작했습니다. 스페인이 나폴레옹 전쟁에서 영국을 상대로 프랑스와 동맹을 맺은 것은 지중해 레몬의 공급에 문제를 일으켰습니다. 지중해 레몬은 영국의 카리브해 식민지에서 더 쉽게 구할 수 있고 더 산성이기 때문에 더 효과적이라고 믿었 기 때문입니다. 괴혈병을 치료하는 것으로 여겨지는 것은 (당시 알려지지 않은) 비타민 C가 아니라 산이었습니다. 사실 서인도 석회는 이전 레몬보다 비타민 C 함량이 훨씬 낮았으며, 신선한 것이 아니라 빛과 공기에 노출되고 구리 튜브를 통해 파이프를 통해 공급 된 라임 주스로 제공되었습니다. 비타민 C. 실제로 1918 년 해군과 상선의 라임 주스를 대표하는 샘플을 사용한 동물 실험에서 항스 코르 부트 효과가 전혀없는 것으로 나타났습니다.

괴혈병이 근본적으로 영양 결핍이라는 믿음, 신선한 음식, 특히 신선한 감귤류 나 신선한 고기를 가장 잘 섭취하는 것은 19 세기와 20 세기 초에 보편적이지 않았기 때문에 선원과 탐험가들은 20 세기까지 괴혈병에 시달렸습니다. 예를 들어, 1897 년 벨기에 남극 탐험대 –1899는 지도자 인 Adrien de Gerlache가 처음에 그의 부하들이 펭귄과 물개 고기를 먹지 못하게했을 때 괴혈병에 의해 심각한 영향을 받았습니다.

19 번째 왕립 해군의 북극 탐험에서 괴혈병은 선상에서의 좋은 위생, 규칙적인 운동, 선원들의 사기를 유지하는 것이 신선한 음식을 먹는 것이 아니라 괴혈병을 예방한다고 널리 믿어졌습니다.해군 원정대는 괴혈병에 의해 계속해서 괴혈병에 시달리고 있었지만, 북극의 민간인 고래 잡이와 탐험가들 사이에서 신선한 고기 (저 크나 통조림이 아닌)가 실용적인 반 염제로 잘 알려져있었습니다. 신선한 고기를 조리해도 스 코르 부트 방지 특성이 완전히 파괴되지는 않았습니다. 특히 많은 조리 방법이 모든 고기를 고온으로 만드는 데 실패했기 때문입니다.

혼란은 다음과 같은 여러 요인에 기인합니다.

• 신선한 감귤류 (특히 레몬)는 괴혈병을 치료했지만, 빛, 공기 및 구리 튜브에 노출 된 라임 주스는 괴혈병을 치료하지 않았습니다. 따라서 감귤류가 괴혈병을 치료했다는 이론을 약화 시켰습니다.
• 신선한 고기 (특히 북극 탐험에 소비되는 내장 고기와 날고기) 또한 괴혈병을 치료하여 괴혈병을 예방하고 치료하는 데 신선한 야채가 필수적이라는 이론을 약화 시켰습니다.
• 증기 운송을 통해 해상 속도를 높이고 육지의 영양을 개선했습니다. 괴혈병 발생률을 줄였습니다. 따라서 신선한 레몬에 비해 구리 파이프 라임 주스의 비 효율성이 즉시 드러나지 않았습니다.

그 결과 혼란스러운 결과로 새로운 가설이 제안되었습니다. 질병의 세균 이론 – 괴혈병은 pto에 의해 발생했습니다 메인, 특히 오염 된 통조림 고기에서 박테리아의 노폐물입니다.

유아 괴혈병은 19 세기 후반, 특히 도시 상류층에서 어린이들이 저온 살균 된 젖소를 먹었 기 때문에 발생했습니다. 저온 살균 법은 박테리아를 죽 였지만 비타민 C도 파괴했습니다. 이것은 결국 양파 주스 나 조리 된 감자를 보충함으로써 해결되었습니다. 아메리카 원주민은 야생 양파를 먹도록 지시하여 괴혈병으로부터 일부 신규 이민자를 구하는 데 도움을주었습니다.

20 세기 편집

20 세기 초 로버트 팔콘 스콧 (Robert Falcon Scott)이 남극을 처음으로 탐험 ( 1901 ~ 1904), 괴혈병은 특히 통조림 고기에서 “포토 마인 중독”에 의해 발생했다는 이론이 널리 퍼졌습니다. 그러나 Scott은 사망자가 발생하기 전에 남극 물개에서 얻은 신선한 고기로 괴혈병을 치료했다는 사실을 발견했습니다.

1907 년에 결국 “antiscorbutic factor”를 분리하고 식별하는 데 도움이 될 동물 모델이 발견되었습니다. Axel Holst와 Theodor Frølich, 노르웨이 어업 함대에서 선원들과 계약을 맺은 선상 각기병을 연구하는 두 명의 노르웨이 의사는 각기 연구에 사용 된 비둘기를 대신 할 작은 시험 포유 동물을 원했습니다. 그들은 기니피그에게 곡물을 먹이고 이전에 비둘기에게서 각기를 생성 한 밀가루는 고전 괴혈병이 대신 발생했을 때 놀랐습니다. 이것은 우연한 동물 선택이었습니다. 그 전까지 괴혈병은 인간을 제외한 어떤 유기체에서도 관찰되지 않았으며 전적으로 인간으로 간주되었습니다. 특정 조류, 포유류, 물고기는 괴혈병에 걸리기 쉽지만 비둘기는 내부적으로 아스코르브 산을 합성 할 수 있기 때문에 영향을받지 않습니다. Holst와 Frølich는 다양한 신선한 음식과 추출물을 첨가하여 기니피그의 괴혈병을 치료할 수 있다는 사실을 발견했습니다. 음식에 포함 된 “비타민”이라는 본질적인 아이디어가 제시되기 전에 만들어진 괴혈병에 대한 동물 실험 모델의 d는 비타민 C 연구의 가장 중요한 부분입니다.

1915 년에 Gallipoli 캠페인에 참여한 뉴질랜드 군대는 식단에 비타민 C가 부족하여 많은 병사들이 괴혈병에 걸렸습니다. 괴혈병은 연합군의 갈리폴리 공격이 실패한 많은 이유 중 하나라고 생각됩니다.

이누이트 족에 살았던 북극 탐험가 인 빌잘 무르 스테판 손은 그들이 섭취 한 모든 육류 식단이 유도하지 않았다는 것을 증명했습니다. 비타민 결핍에. 그는 1928 년 2 월 뉴욕의 Bellevue 병원에서 한 연구에 참여하여 그와 동반자가 1 년 동안 면밀히 의학적 관찰을받는 동안 고기 만 먹었지 만 건강을 유지했습니다.

1927 년, 헝가리 인 생화학 자 Szent-Györgyi는 그가 “hexuronic acid”라고 부르는 화합물을 분리했습니다. Szent-Györgyi는 그가 부신에서 분리 한 헥수 론산이 항 염색제라고 의심했지만 동물 결핍 모델 없이는 그것을 증명할 수 없었습니다. 1932 년 , 헥수 론산과 괴혈병의 연관성은 피츠버그 대학의 미국 연구원 찰스 글렌 킹에 의해 마침내 입증되었습니다. 킹의 실험실은 쎈트-교 르지에 의해 몇 가지 헥수 론산을 받았으며 곧 인기있는 항염증제라는 사실을 입증했습니다. . 이 때문에 헥수 론산은 이후 아스코르브 산으로 이름이 변경되었습니다.

21st centuryEdit

전 세계 대부분의 괴혈병 비율은 낮습니다. 가장 흔하게 영향을받는 사람들은 개발 도상국의 영양 실조와 노숙자입니다. 난민 수용소에서 질병이 발생했습니다. 개발 도상국에서 상처가 제대로 치유되지 않은 사람들에 대한 사례보고가 발생했습니다.

인간 실험 편집

실험적으로 유발 된 괴혈병에 대한 주목할만한 인간식이 연구가 2 차 세계 대전 영국에서 양심적 병역 거부자에 대해 수행되었습니다. 1960 년대 후반에 아이오와 주 포로 자원 봉사자들에게.이 두 연구 모두 비타민 C 함량이 극도로 낮은 실험적인 스 코르 부트 식단으로 이전에 유발 된 괴혈병의 모든 명백한 증상은 하루에 단 10mg의 비타민 C 보충제를 추가하면 완전히 회복 될 수 있음을 발견했습니다. 이 실험에서 하루에 70mg의 비타민 C를 투여 한 남성 (혈중 비타민 C 농도는 약 0.55mg / dl, 조직 포화도의 약 1/3)과 10mg을 투여 한 남성 간에는 임상 적 차이가 나타나지 않았습니다. 낮 (혈중 수치가 낮아짐). 교도소 연구에 참여한 남성은 비타민 C가 함유되지 않은 식단을 시작한 지 약 4 주 후에 괴혈병의 첫 징후를 보인 반면, 영국 연구에서는 피험자들에게 하루 70mg을 미리로드했기 때문에 6 ~ 8 개월이 필요했습니다. 스 코르 부트식이를 먹기 전 6 주 동안 보충제를 섭취했습니다.

두 연구에서 비타민 C가 없거나 거의없는식이 요법을받은 남성은 혈중 비타민 C 수치가 너무 낮아 징후가 나타날 때 정확하게 측정 할 수 없었습니다. 괴혈병의 발병률과 아이오와주의 연구에서 현재 (비타민 C 희석으로 라벨링 됨) 체온이 300mg 미만이고 일일 매출액은 2.5mg에 불과한 것으로 추정되었습니다.