Cardura (한국어)

임상 약리학

작용 기전

양성 전립선 비대증 (BPH)

빈뇨, 야뇨증, 약류, 주저 및 불완전 비우기와 같은 양성 전립선 비대증 (BPH)과 관련된 증상은 해부학 적 (정적) 및 기능적 (동적) 두 가지 구성 요소와 관련이 있습니다. . 정적 성분은 부분적으로 전립선 기질에서 평활근 세포의 증식에 의해 유발되는 전립선 크기의 증가와 관련이 있습니다. 그러나 BPH 증상의 중증도와 요도 폐쇄 정도는 전립선의 크기와 잘 관련이 없습니다. BPH의 동적 구성 요소는 전립선 및 방광 목의 평활근 긴장도 증가와 관련이 있습니다. 이 부위의 음색의 정도는 전립선 기질, 전립선 캡슐 및 방광 목에 고밀도로 존재하는 alpha1 아드레날린 수용체에 의해 매개됩니다. 알파 1 수용체의 차단은 요도 저항을 감소시키고 폐색 및 BPH 증상을 완화하고 소변 흐름을 개선 할 수 있습니다.

고혈압

CARDURA의 작용 메커니즘은 아드레날린 성 알파 1 (접합 후) 하위 유형의 선택적 차단입니다. 수용체. 정상인을 대상으로 한 연구에 따르면 독사조신은 페닐에 프린 (analpha1 작용제)의 압박 효과와 노르 에피네프린의 수축기 압박 효과를 경쟁적으로 반대하는 것으로 나타났습니다. 독사조신과 프라 조신은 페닐에 프린을 길항하는 비슷한 능력을 가지고 있습니다. CARDURA의 항 고혈압 효과는 전신 혈관 저항의 감소로 인해 발생합니다. 모 화합물 인 독사조신은 주로 항 고혈압 활성을 담당합니다. 모 약물에 비해 독사조신의 알려진 활성 및 비활성 대사 산물 (2- 피 페라 지닐, 6 “-및 7”-하이드 록시 및 6-and7-O- 데스 메틸 화합물)의 낮은 혈장 농도는 가장 강력한 화합물 (6 “)의 기여도를 나타냅니다. -하이드 록시)가 사람의 독사조신의 항 고혈압 효과에 미치는 영향은 아마도 작을 것입니다. 6 “-및 7”-하이드 록시 대사 산물은 시험관 내에서 5μM 농도에서 항산화 특성을 보여주었습니다.

약력학

양성 전립선 비대증 (BPH)

증상이있는 BPH 환자에게 CARDURA를 투여 한 결과 최대 소변 유속이 통계적으로 유의미하게 개선되었습니다.

양성 전립선 비대증 (BPH)이있는 정상 혈압 환자에게 미치는 영향

알파 1 아드레날린 수용체의 차단은 말초 혈관 저항이 증가한 고혈압 환자의 혈압을 낮추지 만 BPH가있는 정상 혈압 남성의 CARDURA 치료는 임상 적으로 유의 한 혈압 강하 효과를 나타내지 않았습니다 (Tabl e 4). 1 일 1 회 CARDURA 1–8 mg으로 치료하는 동안 언제든지 앉아있는 수축기 혈압이 90mmHg 미만 및 / 또는 이완기 혈압이 60mmHg 미만인 정상 혈압 환자의 비율은 독사조신 사용시 6.7 %였으며 위약 사용시와 크게 다르지 않았습니다 (통계적으로) (5 %).

고혈압

CARDURA를 투여하면 전신 혈관 저항이 감소합니다. 고혈압 환자의 경우 심 박출량에 변화가 거의 없습니다. 혈압의 최대 감소는 일반적으로 투약 후 2 ~ 6 시간에 발생하며 기립 심박수의 작은 증가와 관련이 있습니다. 다른 알파 1- 아드레날린 차단제와 마찬가지로 독사조신은 서있는 자세에서 혈압과 심박수에 더 큰 영향을 미칩니다.

약동학

흡수

경구 투여 후 치료 용량, CARDURA의 피크 플라즈마 수준은 약 2 ~ 3 시간에 발생합니다. 생체 이용률은 간에서 독사조신의 첫 번째 통과 대사를 반영하는 약 65 %이며, 12 명의 고혈압 환자를 대상으로 한 교차 연구에서 CARDURA의 약동학에 대한 음식의 효과를 조사했습니다. CARDURA가 음식과 함께 투여되었을 때 평균 최대 혈장 농도 (Cmax) 18 % 및 농도-시간 곡선 아래 영역 (AUC)에서 12 % 감소가 발생했습니다. 이러한 차이는 임상 적으로 유의미하지 않습니다.

24 명의 정상 혈압 환자를 대상으로 한 교차 연구에서 독사조신의 약동학 및 안전성이 아침 및 저녁 투여 요법과 유사한 것으로 나타났습니다. 그러나 아침 투여 후 AUC는 저녁 투여 후보다 11 % 적었고 저녁 투여 후 최고 농도까지의 시간은 아침 투여 후보다 훨씬 늦게 발생했습니다 (5.6vs. 3.5 시간).

분포

치료 용량에 의해 달성 된 혈장 농도에서 순환 약물의 약 98 %가 혈장 단백질에 결합됩니다.

대사

CARDURA는 간에서 광범위하게 대사됩니다. 주로 퀴나 졸린 핵의 O- 탈 메틸화 또는 벤조 디 옥산 모이어 티의 하이드 록 실화에 의해. 시험관 내 연구에 따르면 제거를위한 1 차 경로는 CYP 3A4를 통해 이루어집니다. 그러나, CYP 2D6 및 CYP 2C9 대사 경로는 또한 덜 관여합니다.독사조신의 여러 활성 대사 산물이 확인되었지만 이러한 대사 산물의 약동학은 특성화되지 않았습니다.

배설

독사조신의 혈장 제거는 약 22 시간의 말단 제거 반감기와 함께 2 상입니다. . 1 일 1 회 2 ~ 16mg의 독사조신 용량을 투여받은 고혈압 환자의 정상 상태 연구는 선형 역학과 용량 비례 성을 보여주었습니다. 두 연구에서 1 일 1 회 2mg을 경구 투여 한 후 평균 축적 비율 (안정 상태 AUC 대 1 차 투여 AUC)은 1.2와 1.7이었습니다. 장간 재생은 혈장 독사조신 농도의 2 차 정점에 의해 제안됩니다.

방사성 표지 된 독사조신 2mg을 경구로 2mg, 1mg을 정맥으로 두 번 투여 한 두 대상을 대상으로 한 연구에서 용량의 약 63 %가 대변에서 제거되었습니다. 복용량의 9 %가 소변에서 발견되었습니다. 평균적으로 복용량의 4.8 %만이 변에서 변질 된 약물로 배설되었으며, 소변의 총 방사능 중 극미량 만이 변하지 않은 약물로 인한 것입니다.

특정 집단

노인

특정 집단

노인 h5>

젊은 (< 65 세) 및 노인 (65 세 이상) 피험자에서 CARDURA의 약동학은 혈장 반감기 값과 구강 청소율에서 유사했습니다.

신장 장애

노인 환자와 신장 장애 환자를 대상으로 한 약동학 연구에서 정상적인 신장 기능을 가진 젊은 환자에 비해 큰 변화가없는 것으로 나타났습니다.

간 장애

간경변증 환자 (Child-Pugh Class A)에게 단일 2mg 용량을 투여하면 독사조신 노출이 40 % 증가한 것으로 나타났습니다 중등도 (Child-Pugh Class B) 또는 중증 (Child-Pugh Class C) 간 장애의 영향 독사조신의 약동학에 대한 정보는 알려져 있지 않습니다.

약물 상호 작용

약물의 효과에 대한 데이터는 제한적입니다. 독사조신 (예 : 시메티딘)의 간 대사에 영향을 미치는 것으로 알려져 있습니다.

시메티딘 : 건강한 지원자의 경우, 4 일간의 시메티딘 경구 투여 중 1 일에 단일 1mg 용량의 독사조신 투여 (400mg 2 회) 매일) 독사조신의 평균 AUC가 10 % 증가하고 독사조신의 평균 Cmax 및 평균 반감기가 약간은 아니지만 유의미하게 증가했습니다.

인간 혈장의 시험관 내 데이터는 CARDURA가 단백질에 영향을 미치지 않음을 나타냅니다. 디곡신, 와파린, 페니토인 또는 인도 메타 신의 결합.

동물 독성학 및 약리학

심근 괴사 또는 섬유증의 발생률 증가가 다음의 장기 (6-12 개월) 연구에서 관찰되었습니다. 쥐 및 생쥐 (쥐에서 인간 AUC 노출의 8 배 노출 및 생쥐에서 인간 Cmax 노출과 다소 동등 함). 저용량에서는 결과가 나타나지 않았습니다. 개에서 1 일 12mg의 치료 용량을 투여받은 인간의 Cmax 노출의 14 배 또는 인간 Cmax 노출의 15 배의 Cmax 노출의 Wistar 랫트에서 최대 혈장 농도 (Cmax)를 초래 한 용량으로 12 개월의 경구 투여 후 심장 독성이 관찰되지 않았습니다. 인간에게서 유사한 병변이 발생한다는 증거는 없습니다.

임상 연구

양성 전립선 비대증 (BPH)

CARDURA의 효능은 900 명 이상의 환자에서 광범위하게 평가되었습니다. 이중 맹검, 위약 대조 시험에서 BPH와 함께. CARDURA 치료는 환자의 증상과 소변량을 개선하는 데있어 위약보다 우수했습니다. CARDURA 치료를받은 환자 (N = 173)는 최대 유속 0.8에서 상당한 증가 (p < 0.01)를 보였으며 치료 요법 시작 1 주일 만에 CARDURA로 상당한 완화를 보였습니다. 위약 그룹 (N = 41)에서 0.5mL / 초의 감소에 비해 mL / 초. 장기 연구에서 치료의 최대 2 년 동안 개선이 유지되었습니다. 66 ~ 71 %의 환자에서 증상과 최대 소변 유량 모두에서 기준선 이상의 개선이 나타났습니다.

14 ~ 16 주 동안의 위약 대조 연구 3 건에서 폐쇄성 증상 (주저, 간헐성, 드리블, 약한 요류, 불완전한 방광 비우기) 및 BPH의 자극적 증상 (야간뇨, 주간 빈도, 긴급 성, 작열감)은 환자가 평가 한 증상 설문지를 통해 매 방문시 평가되었으며 증상의 성가신 정도는 수정 된 Boyarsky 설문지로 측정되었습니다. 수정 된 Boyarsky 설문지 또는 AUA 기반 설문지를 사용하여 wasassessed. Uroflowmetric 평가는 CARDURA의 최고 혈장 농도 (투여 후 2 ~ 6 시간) 및 / 또는 최저 혈장 농도 (투여 후 24 시간)에서 수행되었습니다.

4mg 및 8mg 독사조신에 대한 유의 한 효능을 보여주는 위약 대조 연구 3 건 (N = 609)의 결과가 표 3에 요약되어 있습니다. 3 건의 연구 모두에서 CARDURA는 통계적으로 유의미한 결과를 나타 냈습니다. 위약에 비해 폐쇄성 및 자극성 증상 완화 최대 유속에서 2.3–3.3 mL / sec의 통계적으로 유의 한 개선이 연구 1 및 2에서 CARDURA를 사용하는 것으로 나타 났으며 위약을 사용한 경우 0.1–0.7 mL / sec에 비해 비교되었습니다.

표 3

고정 용량 연구 (Study2)에서 CARDURA 요법 (4-8mg, 1 일 1 회)은 최대 소변 유량을 지속적으로 크게 개선했습니다. 위약 (0.1mL / 초)과 비교하여 2.3–3.3mL / 초 (표 3). 이 연구에서는 주간 평가가 이루어진 유일한 연구로, 1 주일 후에 CARDURA 대 위약의 현저한 개선이 확인되었습니다. 최대 유속 개선 ≥ 3mL / sec로 반응 한 환자의 비율은 위약 (13–17 %)보다 CARDURA (34–42 %)에서 훨씬 더 컸습니다. 위약 (0.2mL / 초)보다 CARDURA (1.6mL / 초)를 사용한 평균 유 속에서도 현저하게 개선 된 것으로 나타났습니다. 연구 1의 증상 완화 및 증가 된 소변 흐름의 시작 및 시간 경과는 그림 1에 나와 있습니다.

그림 1 : 연구 1

고혈압

치료 그룹당 약 300 명의 고혈압 환자를 대상으로 한 위약 대조 고혈압 연구의 통합 분석, 독사조신, 1 일 1 회 1 ~ 16mg 투여, 기립 자세 위약과 비교하여 24 시간에 약 10/8 mmHg 혈압 강하 및 약 9 회 누운 자세에서 / 5 mmHg. 최고 혈압 효과 (1 ~ 6 시간)는 약 50 ~ 75 % 더 컸으며 (즉, 최저값은 최고 효과의 약 55 ~ 70 %였으며) 수축기 혈압에서 더 큰 최고 최저치 차이가 나타났습니다. 백인과 흑인 또는 65 세 이상 환자의 혈압 반응에는 뚜렷한 차이가 없었습니다. 동일한 환자 집단에서 CARDURA를 투여받은 환자는 위약 환자의 평균 손실이 0.1kg 인 것에 비해 평균 0.6kg이 증가했습니다.

표 4 : Two Double-blind, 위약 대조 미국에서 정상 혈압 (이완성 BP < 90 mmHg)에서 기준선에서 최종 효능 단계의 평균까지의 혈압 평균 변화 1 일 1 회 CARDURA 1 ~ 8mg을 사용한 연구.