Knochenkrebs bei Hunden

Einleitung

Knochenkrebs kann als Grunderkrankung auftreten (stammt aus Zellen) die normalerweise im Knochenraum liegen) oder als metastatische Erkrankung (Ausbreitung von Krebserkrankungen, die an anderer Stelle auftreten). Beim Menschen sind die meisten malignen Knochenerkrankungen Metastasen, die von Tumoren außerhalb des Knochens (Brust, Prostata) ausgehen. Primäre Knochentumoren sind seltener, und Osteosarkom (primärer Knochenkrebs aus knochenbildenden Zellen) ist eine Orphan-Krankheit, was bedeutet, dass diese Krankheiten eine so geringe Prävalenz haben, dass von einem Allgemeinarzt nicht mehr als ein Fall erwartet wird ein Jahr. Bei Hunden kann Knochenkrebs auch als primäre oder metastatische Erkrankung auftreten. Im Gegensatz zum Menschen ist Osteosarkom die häufigste Form von Knochenkrebs bei Hunden in den USA. Dies ist wahrscheinlich auf verschiedene Faktoren zurückzuführen, einschließlich eines höheren relativen Risikos bei Hunden großer und riesiger Rassen, die Krankheit im Laufe ihres Lebens zu entwickeln (im Vergleich zu anderen Hunden und auch beim Menschen), sowie auf die geringe Inzidenz von Brustkrebs in Hündinnen in den USA aufgrund der Spaying-Praxis und der relativ geringen Inzidenz anderer Karzinome bei Hunden, die sich im Allgemeinen auf Knochen ausbreiten, wie Prostata-, Lungen-, Dickdarm- und Nierenkrebs sowie anderer häufiger Knochenkrebsarten wie Multiples Myelom. Der Rest dieser Übersicht konzentriert sich auf die Biologie und Behandlung des Osteosarkoms.

Osteosarkom tritt bei Menschen, Hunden und Katzen auf. Bei Menschen handelt es sich überwiegend um eine pädiatrische Erkrankung mit einem Spitzenbeginn im Alter von ~ 15 Jahren. Es ist bei Erwachsenen selten und die Inzidenz steigt mit dem Alter etwas an, mit einem zweiten kleineren Peak nach dem 60. Lebensjahr. Das primäre Osteosarkom ist ein seltener Tumor mit weniger als 1.000 Diagnosen pro Jahr. Aufgrund der Demographie der Krankheit (d. H. Des jugendlichen Peaks) wird dies jedoch als onkologische Priorität angesehen. Osteosarkom ist bei Hunden viel häufiger als bei Menschen (~ 15-mal). Schätzungsweise ~ 10.000 neue Diagnosen werden jährlich gestellt, hauptsächlich bei Hunden großer und großer Rassen, und sie werden nur selten bei Katzen beobachtet.

Osteosarkom macht etwa 85% der Knochentumoren bei Hunden aus. Das mittlere Alter bei der Diagnose beträgt ~ 8 Jahre, mit einem geringen Inzidenzspitzenwert bei jungen Tieren (jünger als 3 Jahre). Wenn jedoch die Auswirkung der Körpermasse berücksichtigt wird, wird das Gesamtrisiko für jeden Hund, ein primäres Osteosarkom zu entwickeln, mit zunehmendem Alter nicht vergrößert. Hunde, die schwerer als 90 Pfund sind, machen fast 1/3 der Fälle aus, und die meisten Tumoren in dieser Gruppe treten im appendikulären Skelett (Gliedmaßen) auf. Hunde unter 30 Pfund machen weniger als 5% der Fälle aus, und in dieser Gruppe tritt das meiste Osteosarkom im axialen Skelett auf. Bei Katzen besteht kein Zusammenhang mit Größe oder Rasse und die Häufigkeit von axialen Tumoren entspricht in etwa der von Skeletttumoren.

Bei Hunden tritt bei der Metaphyse (an der Stelle der Wachstumsplatten) ein appendikuläres Osteosarkom auf. „In der Nähe des Knies und vom Ellbogen weg.“ Gelegentlich tritt ein Osteosarkom in den Ziffern auf. Axiales Osteosarkom kann in jedem Knochen außerhalb der Gliedmaßen (Schädel, Rippen, Wirbelsäule) auftreten. Extraskelettale Tumoren sind selten; Beim Menschen treten sie fast ausschließlich bei Erwachsenen und am häufigsten in der Haut auf. Bei Hunden können sie überall auftreten, einschließlich viszeraler Organe (Leber, Milz, Herz), Augen usw.

Ätiologie und Risikofaktoren des Osteosarkoms

Ein Hauptbestandteil dieser Krankheit bei Hunden und möglicherweise bei Menschen scheint genetisch (dh vererbbar) zu sein. Das Risiko wird am genauesten durch die Körpermasse definiert, obwohl auch eine direkte Korrelation mit der Größe besteht. Bei Kindern tritt Osteosarkom häufig bei Verwandten mit Mutationen des Retinoblastom-Suszeptibilitätsgens (RB-1) auf, und dieses Risiko ist väterlich geprägt. Bei Hunden gibt es klare Veranlagungen für Rassen. Eine kürzlich in Genomics veröffentlichte Studie von Phillips und Kollegen (Phillips et al., 2007) zeigte, dass die enge Heritabilität bei Scottish Deerhounds 0,69 betrug; Mit anderen Worten, fast 70% der Ursache sind vererbbare Merkmale. Die enge Erblichkeit (h2) ist der Anteil der Gesamtvariabilität aufgrund genetischer Faktoren. Es ist nicht überraschend, dass vererbbare Faktoren einen wesentlichen Teil des Risikos bei Scottish Deerhounds ausmachen. Mehr als 15% der Hunde dieser Rasse sterben an Osteosarkom. Das am besten geeignete Modell für die Vererbung der Risikomerkmale bei Scottish Deerhounds war ein Mendelsches Hauptgen mit dominanter Expression. Darüber hinaus berichteten Comstock und Kollegen (Comstock et al., 2006) auf dem Genes Dogs and Cancer Meeting 2006 (Chicago, IL), dass es 4 Regionen des Genoms gibt, die mit einem erhöhten Osteosarkomrisiko bei Rottweilers, einer anderen Rasse, verbunden zu sein scheinen wenn das Risiko größer erscheint als allein aufgrund der Größe (Inzidenz auf mehr als 12% geschätzt).

Zu den Umweltfaktoren, die das Risiko für Osteosarkome erhöhen, gehört das schnelle Wachstum (daher hat Welpenfutter „großer Rassen“ weniger verfügbare Energie, um die Zeit zu verlängern, die diese Hunde benötigen, um ihr volles Größen- und Massenpotential zu erreichen), Geschlecht (das Risiko für Männer ist 20 – 50% höher) und metallische Implantate zur Fixierung von Frakturen. Chronische Traumata und mikroskopische Frakturen wurden als Risikofaktoren vorgeschlagen, aber dies ist schwer endgültig zu beweisen. Es gab eine Studie der David Waters-Gruppe (Cooley et al., 2002), in der Umfragedaten von Eigentümern ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines Osteosarkoms bei Hunden zeigten, die in einem frühen Alter kastriert oder kastriert wurden. Das aus dieser Studie geschätzte relative Risiko war bei Hunden, die vor einem Jahr kastriert wurden, viermal höher als bei intakten Hunden. Glickmans Gruppe veröffentlichte 1998 ähnliche Daten basierend auf der Analyse von Fällen in der Veterinary Medical Database (Ru et al., 1998). Diese Studien lösten bei Tierärzten und Eigentümern erhebliche Debatten und Bedenken aus. Trotzdem wurden die Ergebnisse in anderen großen Populationsstudien (z. B. Phillips et al. Und Scottish Deerhounds) nicht konsistent reproduziert. Während diese Ergebnisse die Zurückhaltung einiger Besitzer gegenüber neutralen oder kastrierten Hunden erhöht haben könnten, sollte der mögliche dreifache Anstieg des Osteosarkomrisikos bei Frauen in den Kontext des 80- bis 260-fach verringerten Risikos für Brustkrebs durch frühzeitiges Kastrieren gestellt werden Der mögliche 4-fache Anstieg des Risikos bei Männern sollte in Zusammenhang mit Verhaltensproblemen wie territorialer Aggression, Roaming, Markierungsverhalten und physiologischen Problemen wie Prostatahyperplasie und Hodenkrebs gestellt werden, die häufiger (oder ausschließlich) bei intakten Männern auftreten Hunde.

Naturgeschichte des Hunde-Osteosarkoms

Es gibt drei häufige histologische Arten von Osteosarkomen: Osteoblasten, bei denen Tumorzellen große Mengen an Tumorosteoid produzieren; chondroblastisch, wo Tumorzellen zusätzlich zu einer gewissen Menge an Tumorosteoid Knorpel (Chondroid) produzieren (ohne Osteoid lautet die Diagnose Chondrosarkom); und fibroblastisch, wobei Tumorzellen überwiegend Fibroblasten sind und sowohl Kollagen als auch Tumorosteoid produzieren können. Die Krankheit ist stark metastasierend und breitet sich hauptsächlich auf die Lunge und andere Stellen im Knochen aus. Osteosarkom kann auch zu Lymphknoten und intraabdominalen Organen metastasieren. Das metastatische Muster ist für Hunde und Menschen ähnlich.

Diagnose eines Osteosarkoms beim Hund

Die Diagnose basiert auf klinischen Symptomen, Bildgebung und Biopsie. Die klinischen Symptome eines appendikulären Osteosarkoms reichen von leichter Lahmheit mit einigen Anzeichen von Schmerzen bis zu pathologischen Frakturen. Die Anzeichen für ein axiales und extraskelettales Osteosarkom sind ortsabhängig. Die Bildgebung umfasst Vermessungsröntgenaufnahmen und kann durch Magnetresonanztomographie (MRT) und / oder Computertomographie (CT) und Kernszintigraphie ergänzt werden. Bildgebende Untersuchungen sollten die primäre Tumorstelle und häufige Metastasierungsstellen umfassen. Die radiologischen Anzeichen eines Osteosarkoms können von schwerer Lyse bis zu stark sklerotischen (erhöhte Dichte oder Verhärtung) Läsionen mit neuer Knochenbildung reichen. In der Regel kommt es zu einem Verlust der trabekulären (internen) Details und einer undeutlichen Abgrenzung des Tumors, einer damit verbundenen Schwellung des Weichgewebes, einer Lyse der äußeren Grenze (Kortex) und üppigen Periostreaktionen, die das sogenannte „Codman-Dreieck“ bilden. Obwohl dies häufig gesehen wird, ist es nicht immer vorhanden und sollte nicht als Hauptdeterminante für die Diagnose oder den Ausschluss einer Diagnose angesehen werden. Osteosarkom durchquert selten den Gelenkraum, mit Ausnahme einer ungewöhnlichen Art von nekrotisierendem Osteosarkom der Tibia, das bei Scottish Terriern und anderen kleineren Hunden auftritt.

Die nukleare Szintigraphie ist sehr empfindlich, jedoch nicht spezifisch für die Identifizierung von mit Osteosarkom verbundenen Läsionen , da jede Region osteoblastischer Aktivität (Knochenwachstum oder Umbau) identifiziert wird (dh Arthritis). Die nukleare Szintigraphie ist nützlich, um das Ausmaß der primären Tumorbeteiligung zu bestimmen. Die Feinnadelaspirationszytologie wird üblicherweise als Ergänzung zur Bestätigung einer radiologischen Diagnose verwendet. Die Zytologie allein reicht im Allgemeinen nicht aus, um eine endgültige Diagnose zu stellen, aber das Vorhandensein von „Flaggenzellen“ mit eosinophilem Material, körnigen Zellen und variabler Zellgröße und -form kann die Diagnose unterstützen. Die endgültige Diagnose erfordert eine Biopsie, die durch eine offene Inzisionsbiopsie, eine Trepanbiopsie oder eine Jamshidi-Knochenmarkbiopsienadel erhalten werden kann. Die diagnostische Genauigkeit beträgt fast 100% für offene Biopsien, ~ 95% für Trepan und > 90% für Jamshidi-Nadelbiopsien. Biopsien sollten vom Zentrum der Läsion entnommen werden. Wenn ein Verfahren zur Schonung der Gliedmaßen gewählt wird, sollte der Chirurg, der die Operation durchführt, die Biopsie nach Möglichkeit durchführen.

Der Pathologe definiert den Zelltyp (osteoblastisch, chondroblastisch, fibroblastisch, gemischt), den Grad (Pleomorphismus, proliferative Fraktion usw.) und überprüft das Vorhandensein eines diagnostischen Tumorosteoids.Andere Bestätigungstests können Immunhistochemie, Färbung auf Osteocalcin, Osteonektin und alkalische Phosphatase (ALP) umfassen.

Staging und Prognose für Hunde-Osteosarkom

Beim Staging wird das „TNMG“ (Tumor, Knoten) verwendet , Metastasierung, Grad) System. Stadium I umfasst niedriggradige Tumoren (G1) ohne Anzeichen einer Metastasierung; Stadium II umfasst hochgradige Tumoren (G2) ohne Metastasierung; und Stadium III umfasst Hunde mit metastasierender Erkrankung. Die Substanzen „a“ und „b“ spiegeln intramedulläre Läsionen (T1) bzw. lokale extramedulläre Ausbreitung (T2) wider. Die meisten Hunde mit Osteosarkom werden im Stadium IIb diagnostiziert.

Bei Kindern ist der Ort der Grunderkrankung prognostisch, wobei Tumoren in der distalen Extremität die beste Prognose tragen, Tumoren im distalen Femur eine Zwischenprognose aufweisen und Tumoren in das axiale Skelett mit der schlechtesten Prognose. Bei Hunden haben Tumoren des Unterkiefers und des Schulterblatts die beste Prognose mit einem mittleren Überleben von ~ 18 Monaten, appendikuläre Tumoren haben eine mittlere Prognose mit einem mittleren Überleben von ~ 11 Monaten, Tumoren der Wirbelsäule und des Schädels haben eine schlechtere Prognose mit einem mittleren Überleben extraskelettale Tumoren haben die schlechteste Prognose mit einem mittleren Überleben von ~ 2 Monaten.

Die Tumorgröße ist prognostisch (je größer der Tumor, desto schlechter die Prognose), ebenso wie das Alter (jüngere Hunde) schlimmer machen). Serum-ALP-Spiegel sind ebenfalls prädiktiv. Hunde mit präoperativem ALP > 110 U / l haben eine schlechtere Prognose als Hunde mit ALP

Behandlung des Osteosarkoms beim Hund

Osteosarkom bei Hunden ist eine behandelbare, aber im Allgemeinen nicht heilbare Krankheit. Selbst jetzt läuft die Entscheidung normalerweise auf „Bein oder Leben“ hinaus. Überlebenszeiten von ungefähr 1 Jahr (oder ungefähr 10% eines Lebens) sind für 50% der Hunde mit Osteosarkom erreichbar, die mit dem aktuellen Behandlungsstandard behandelt wurden (~ 50% der Fälle), und einige Hunde können 5 bis 6 Jahre nach der Diagnose überleben . Der Standard der Versorgung ist die Operation (Amputation einer gliedmaßenschonenden Operation) mit adjuvanter Chemotherapie. Die Wahl der Chemotherapeutika scheint keinen großen Einfluss auf das Überleben zu haben, daher sind die erwartete Toxizität, Lebensqualität und Kosten tendenziell treibende Faktoren. Derzeit ist Carboplatin in den meisten Fällen das Medikament der Wahl. Eine Chemotherapie wird nur empfohlen, wenn der Primärtumor entfernt wird. Es ist unwirksam in Fällen, die keine chirurgischen Kandidaten sind. Es ist wichtig zu beachten, dass dieser Tumor nicht gut auf andere Behandlungen anspricht und alles andere als der Standard der Pflege als palliativ angesehen werden sollte. Keine pflanzlichen oder „alternativen“ Behandlungen, einschließlich Artemisin, haben in kontrollierten klinischen Studien Wirksamkeit gezeigt.

Die Chirurgie ist die Hauptstütze für die lokale Kontrolle. In den meisten Fällen bietet es eine sofortige Schmerzlinderung mit einem hohen Funktionsniveau. Die einzige Kontraindikation ist eine schlechte strukturelle Solidität (nicht Größe). Die Fallauswahl und ein erfahrener Chirurg (und ein Genesungsteam) sind wichtig. Physiotherapie und Rehabilitation scheinen die Lebensqualität und die Zufriedenheit von Patienten und Eigentümern zu verbessern. Ergänzende Therapien wie Massagen können ebenfalls von Vorteil sein. Komplikationen treten häufiger bei Operationen zur Schonung der Gliedmaßen auf, bei denen eine Infektion das häufigste unerwünschte Ereignis ist. Seltsamerweise haben Hunde, die an der Operationsstelle Infektionen bekommen und gut auf eine antimikrobielle Therapie ansprechen, bessere Ergebnisse als Hunde, die keine Infektionen bekommen. Es wurde postuliert, dass dies sekundär zur Aktivierung von Antitumor-Immunantworten als Nebeneffekt der Reaktion auf die Infektion ist.

Die Strahlentherapie bietet lokale Kontrolle und ist palliativ. Die Anwendung der Strahlentherapie bietet keinen zusätzlichen Nutzen für das Gesamtüberleben. Im Allgemeinen gibt es keine Nebenwirkungen und mehr als 70% der behandelten Hunde zeigen eine Besserung, insbesondere in Bezug auf Schmerzen. Hunde, die nicht chirurgisch behandelt werden, haben jedoch weiterhin ein sehr hohes Risiko, pathologische Frakturen zu entwickeln. Ein Ansatz unter Verwendung von Stereotactic RadioSurgery (STS) wurde kürzlich für die Verwendung bei Hunden angepasst und ist an verschiedenen Institutionen in den USA erhältlich (z. B. Universität von Florida, Colorado State University und anderen). Es ist noch zu früh, um festzustellen, wie sich dieser Ansatz mit der konventionellen Chirurgie oder der gliedmaßenschonenden Chirurgie vergleichen lässt.

Metastasen sind häufig und fast unvermeidlich. Die Behandlung kann eine Lungenmetastasektomie umfassen. Eine Metastasierungsbehandlung wird nur empfohlen, wenn der Primärtumor in vollständiger Remission bleibt und wenn in drei Thoraxansichten nur 1 oder 2 Knötchen in der Lunge nachweisbar sind. Die Ergebnisse von Knochenscans sollten negativ sein. Das mediane Überleben nach Lungenmetastasektomie kann bis zu 6 Monate betragen, aber ohne Verfahren beträgt das Überleben normalerweise weniger als 2 Monate.

Andere adjuvante Therapien wurden getestet. Die unspezifische Immuntherapie mit einem Wirkstoff namens L-Muramyltripeptid-Phosphatidylethanolamin (L-MTP-PE oder 3-Mifamurtid) als Zusatz zu Amputation + Cisplatin zeigte ein mittleres Überleben von 14 Monaten, wobei 40% der Hunde 2 Jahre überlebten (Kurzman et al., 1995).Diese Verbindung wird erneut als mögliche Ergänzung zum aktuellen Behandlungsstandard getestet. Kürzlich wurde gezeigt, dass sie das Überleben von Kindern mit Osteosarkom in Kombination mit einer Standardtherapie verbessert. Bisher sind keine anderen Therapien vielversprechend, obwohl derzeit zahlreiche klinische Studien mit Verbindungen durchgeführt werden, die das Immunsystem aktivieren (TNF, FasL), oder mit zielgerichteten Arzneimitteln (Rapamycin). Ein Beispiel für eine solche Studie wurde kürzlich veröffentlicht (Paoloni et al., 2009), und obwohl die Verbesserung des Versorgungsstandards geringfügig war, dokumentiert sie die Infrastruktur, die zur Untersuchung neuer Ansätze für diese Krankheit zur Verfügung steht.

Die Zukunft der Prävention, Diagnose und Therapie

Die fortlaufende Arbeit, die von der AKC Canine Health Foundation, den National Institutes of Health und anderen Behörden unterstützt wird, enthüllt rasch Risikofaktoren, Kausalität und potenzielle neue Ziele für die Therapie von Knochenkrebs . Berichte von zwei Gruppen (Gavin et al. Aus Minnesota (Gavin et al., 2009) und Duval et al. Aus Colorado (Duval et al., 2009)) beim 5. Genes Dogs and Cancer Meeting 2009 (Orlando, FL) zeigten ein Gen. -basierte Signaturen, die Hunde anhand des Ansprechens auf die Therapie oder der Gesamtüberlebensergebnisse unterscheiden können. Eine weitere Verfeinerung dieser Arbeit könnte zu prädiktiven Tests führen, die es den Besitzern ermöglichen würden, fundierte Entscheidungen bezüglich der Behandlung zu treffen, basierend auf der Wahrscheinlichkeit, dass ihr Hund einen Tumor hatte, der wahrscheinlich auf eine konventionelle Operation plus adjuvante Chemotherapie anspricht (oder nicht). Die Daten von Gavin ergänzen die veröffentlichten Ergebnisse von Thomas et al. (Thomas et al., 2009), aus denen hervorgeht, dass der genetische Hintergrund (Rasse) eines Hundes nicht nur das Risiko für die Entwicklung eines Tumors, sondern auch das Tumorverhalten beeinflusst. Innovative Ansätze mit genbasierter Immuntherapie und gezielten Therapien sind ebenfalls vielversprechend, um das Ergebnis dieser Krankheit zu verbessern. Und schließlich zeigen kürzlich veröffentlichte und in Kürze veröffentlichte Arbeiten aus einer langfristigen Zusammenarbeit zwischen unserer Gruppe und der Breen-Gruppe sowie anderen (Selvarajah et al., 2009) eine bemerkenswerte Ähnlichkeit bei Osteosarkomen bei Hunden und Menschen auf molekularer Ebene. Diese Daten werden die Möglichkeiten zur Entwicklung neuer Behandlungen, die gleichzeitig die Gesundheit und das Wohlbefinden unserer Hunde und unserer Kinder verbessern, weiter bestätigen.

Comstock, K.E. et al. (2006). Regionen des Hundegenoms im Zusammenhang mit Osteosarkomen, die durch eine Studie zur Fall-Kontroll-Assoziation des gesamten Genoms identifiziert wurden. Vortrag gehalten bei: Genes Dogs & Krebs: Vierte Internationale Hundekrebs-Konferenz (Chicago, IL, International Veterinary Information Services).

Duval, D.L. et al. (2009). Molekulare Marker für das Fortschreiten der Metastasierung und die chemotherapeutische Resistenz beim Osteosarkom des Hundes. Vortrag gehalten bei: Genes Dogs & Krebs: Fünfte Internationale Hundekrebs-Konferenz (Orlando, FL, International Veterinary Information Services).

Kurzman, I.D. et al. (1995). Adjuvante Therapie des Osteosarkoms bei Hunden: Ergebnisse randomisierter klinischer Studien mit kombiniertem Liposomen-eingekapseltem Muramyltripeptid und Cisplatin. Clin Cancer Res 1, 1595-1601.

Paoloni, M.C. et al. (2009). Einführung einer neuartigen präklinischen Infrastruktur: Konsortium für vergleichende onkologische Studien richtete das therapeutische Targeting von TNFalpha auf Krebsgefäße. PLoS ONE 4, e4972.

Ru, G. et al. (1998). Wirtsbezogene Risikofaktoren für das Osteosarkom des Hundes. Vet J 156, 31-39.

Selvarajah, G.T. et al. (2009). Das Genexpressionsprofil des Hunde-Osteosarkoms zeigt Gene, die mit kurzen und langen Überlebenszeiten verbunden sind. Mol Cancer 8, 72. Thomas, R. et al. (2009). Einfluss des genetischen Hintergrunds auf Tumorkaryotypen: Hinweise auf rassenassoziierte zytogenetische Aberrationen beim appendikulären Osteosarkom bei Hunden. Chromosom Res 17, 365-377.