シタロプラムと比較したエスシタロプラムの有効性：メタアナリシス

要約

このレビューの目的は、の相対的な抗うつ効果の臨床的関連性を評価することでしたメタアナリシスによるエスシタロプラムとシタロプラム。エスシタロプラムとシタロプラムの両方の治療群を用いた大うつ病性障害（MDD）の研究が特定されました。成人患者は、MDDのDSM-IV基準を満たさなければなりませんでした。主要なアウトカム指標は、8週目（または< 8週の場合は最後の評価）でのモンゴメリー-アスバーグうつ病評価尺度（MADRS）合計スコアの治療差でした。二次アウトカム指標は、反応（ベースラインから⩾50％の改善）と寛解（MADRS⩽12）でした。文献とウェブサイトを検索すると、8件のランダム化比較試験（RCT）と自然主義的試験が見つかり、合計2009人の患者が見つかりました（エスシタロプラム、n = 995;シタロプラム、n = 1014）。エスシタロプラムは、全体的な治療効果においてシタロプラムよりも有意に効果的であり、MADRS（95％ CI 0.8–2.6、p = 0.0002）（6つのRCTがMADRSを使用）、レスポンダー率（8.3パーセントポイント、95％CI 4.4–12.3）（8 RCT）およびリミッター率（17.6パーセントポイント、95％CI 12.1– 23.1）応答の11.9（p < 0.0001）および5.7（p < 0.0001）寛解のため。全体的なオッズ比は、エスシタロプラムを支持して、応答で1.44（p < 0.0003）、寛解で1.86（p < 0.0001）でした。このメタアナリシスでは、シタロプラムと比較したエスシタロプラムの統計的に有意な優れた有効性が臨床的に関連していることが示されました。

はじめに

エスシタロプラムは、多くの個別の研究および一連のメタアナリシスにおいて、大うつ病性障害（MDD）の治療において他の抗うつ薬よりも優れた効果があることがわかっています。エスシタロプラムは、前向き二重盲検試験およびエスシタロプラムを一般的に処方されている抗うつ薬と比較したランダム化比較試験（RCT）のメタアナリシス（Kennedy et al。 al。2006、2009）。エスシタロプラム（エスシタロプラムとR-エナンチオマーのラセミ混合物）、パロキセチン、およびベンラファキシン（Boulenger et al.2006;モンゴメリー& Andersen、2006; Moore et al.2005）、いくつかのメタ分析で見られます（Auquier et al.2003; Lam & Andersen、2006; Kennedy et al。2006、2009; Lepola et al.2004; Llorca et al.2005）。ムーアらの研究。 （2005）重度のうつ病の患者において、20mgのエスシタロプラムと40mgのシタロプラムの間の可能な違いについて前向きにテストするように設計され、2.1の観察された違いは有意で臨床的に関連がありました。非常に重度のうつ病の患者では、さらに顕著な治療効果があります。 Yevtushenko等の研究において。 （2007）重度のうつ病（MADRS⩾30、12人の患者を除く）では、20mgのシタロプラムと比較した10mgのエスシタロプラムの3.51の差は、非常に重度のうつ病（MADRS⩾35）では3.99に増加します。エスシタロプラムのシタロプラムに対する優位性は、抗うつ薬間の有意差を示す研究の不足との関連で見る必要があります。 3つの抗うつ薬（クロミプラミン、ベンラファキシン、エスシタロプラム）のみが、公正な比較の条件下で標準的な抗うつ薬に対する優位性を示す2つ以上の研究を持っていることがわかりました（Montgomery et al.2007）。

このメタ分析はエスシタロプラムの潜在的な優位性を評価し、臨床的に関連する違いの観点に置くために、MDD患者を対象としたエスシタロプラムとシタロプラムの両方の治療群を用いたすべての研究から公開されているウェブサイトで入手可能なデータとデータ。方法

研究の特定

Medline（1966– 2009年6月）、EMBASE（1998–2009）、およびCochrane Collaboration（1980– 2009年6月）を使用した複数のコンピューター検索が実施されました。エスシタロプラムANDシタロプラムAND（うつ病または大うつ病性障害または大うつ病エピソード）を含むキーワードが指定されました。検索された記事の参照リストで、任意の言語での追加の研究が求められました。未発表の試験は、対照試験データベース、www.lundbecktrials.com、www.forestclinicaltrials.com、および米国国立衛生研究所の科学プロジェクトに関する情報のコンピューター検索（CRISP）サービス（1972–2005）を通じて特定されました。さらに、次の臨床試験登録サイトが検索されました：www.lundbecktrials.com、www.forestclinicaltrials.com、www.clinicaltrials.gov、www.clinicaltrialresults.org、www.ifpma.org / Clinicaltrials、およびwww.managed-trials .com。

データ抽出

ほとんどの研究では、連続変数は、治療にランダム化され、少なくとも1つ受けた患者を含む完全分析セット（FAS）に基づいていました。治験薬の投与量、および少なくとも1つの有効なベースライン後の有効性評価がありました。治験薬を少なくとも1回投与されたすべての患者を含むITT（intent-to-treat）セットについても分析が行われました。

継続的な評価尺度の結果

すべて研究は、特定の時点で、または特定の時点/エンドポイントでのベースラインからの変化のいずれかで、グループごとのサンプルサイズで、適切な手段に関する情報を提供しました。ほとんどの研究は、直接または異なる治療群におけるベースラインからの平均変化間の差（s.e.d.）の標準偏差（s.d.）または平均の標準誤差（s.e.m.）に関する情報を提供しました。後者の場合、比較されたグループ間で分散が等しいと仮定すると、s.d。

ここで、n1とn2はグループ1とのサンプルサイズです。 2、それぞれ。

そのような変動性の測定値が存在しなかった場合、それらは正確なp値または十分に狭い限界を持つp値（例：0.01 <）から代入されました。 2つのグループを比較するテストからのp < 0.05またはp < 0.001）。後者の場合、p値間隔の上限を使用して変動性の推定値を代入しました。 2つの比較されたグループ間の差は、グループごとのサンプルサイズとともに提供され、比較されたグループ間の分散が等しいと仮定しているため、s.d。適切な逆t分布でp値を反転することで計算できます。

ある研究では、片側95％信頼区間（CI）の長さを示し、これをz0.95・sed = 1.645と同等にしています。・sed、ベースラインからの各変化のsemが推定されました（グループ間の分散が等しいと仮定）。通常のフラクタイルを使用すると、推定s.dが高くなります。 2つのグループのサンプルサイズの合計から2を引いたものに等しい自由度を持つ適切なt値よりも。

一部の研究では、適切な変動性の推定値または適度に正確なp値が提供されませんでした。報告されたp > 0.05または比較が「有意ではなかった」（これは同じです）。これらの研究では、sdsはp = 0.25と仮定して代入され、上記の反転方法がこのp値。この方法では、グラフから推定できるものよりも大きいsds（非常に一定）が生成されたため、ヌル仮説に向かって減衰した推定値が生成される傾向があります。

カウントまたは相対頻度の結果（応答と寛解）

この結果を報告するすべての研究で、応答者はベースラインから⩾50％の変化を示すバイナリ結果として定義されました。MADRSに基づく寛解はMADRSスコア⩽12として定義されました。 、HAMD17の場合はスコア⩽7でした。記事の担当者これらの結果のいずれかを調整すると、治療グループごとに推定値（ロジスティック回帰分析からの予測）が報告されたものもあれば、粗雑なもの（つまり、未調整）「107/157」などの見積もり。最初のケースでは、調整された推定値は、たとえば、推定された予測値に治療によるFASサンプルサイズを掛けることにより、寛解している患者の数に変換されました。後者の場合、「生の」数値が使用されました。したがって、応答と寛解のメタデータは、調整済みと未調整の両方の数値で構成されます。応答または寛解している患者の数は、治療によるサンプルサイズとともに、研究から抽出されました。治療によるITTサンプルサイズは、レスポンダーとリミッターの分析の分母として使用されたため、FASから除外された患者は、非レスポンダーおよび/または非リミッターとして扱われました。

予備データ処理

継続的な評価尺度の結果（MADRSおよびHAMD17）

各研究について、ベースラインから8週目までの平均変化（または研究の最後の評価< 8週間）エスシタロプラムとシタロプラムの間を、対応する分散/ semとともに推定しました。エスシタロプラムまたはシタロプラムを複数回投与した研究（Burke et al.2002、Yevtushenko et al.2007）では、対応する用量のみを使用しました（すなわち、10 mg / dエスシタロプラムvs.20 mg / dシタロプラム、または20 mg / dエスシタロプラム対40mg / dシタロプラム）。ベースラインからの平均変化と対応するs.e.mの差は、メタアナリシスの調査による入力でした。

レスポンダーとリミッター

各調査のレスポンダーとリミッターの比率は、対数オッズ比と関連する標準誤差に変換されました。対数オッズ比と関連するs.e.はメタアナリシスの調査による入力でした。

治療に必要な数（NNT）

NNTは、レスポンダー（またはリミッター）の確率の差の逆数です。 2つの治療法。各治療のレスポンダー（またはリミッター）確率は正規分布であり、平均は推定寛解（またはレスポンス）確率、標準誤差はの平方根であると仮定されました。ここで、pはそれぞれのレスポンダー（またはリミッター）確率です。処理。これらの仮定により、以下で説明するすべての統計機構は、処理間のレスポンダー（または送信者）の確率の違いに適用されます。治療間のレスポンダー（または送信者）確率の差についてメタアナリシスを実行し、その適切な信頼区間を計算した後、ポイント推定値と信頼区間の限界を推定NNT（および関連する信頼区間）に逆変換しました。 。

メタアナリシスで使用される統計的手法

結果のタイプに関係なく、上記の入力に基づくすべてのメタアナリシスは、説明されている固定効果の一般線形モデルを使用して実行されました。ヘッジで&オルキン（1985）。すべてのp値と信頼区間は、タイプIのエラーを0.05に設定した両側の考慮事項に基づいています。

結果

エスシタロプラム（n = 995）とシタロプラムを含む9つの試験が特定されました。 （n = 1014）治療群（FAS、表1）。研究5には20mgのシタロプラム群がなく、研究8には5 mgのエスシタロプラム群がなかったため、公正な用量比較を行うために一部の治療群を省略しました。FASの対応する数はエスシタロプラムでした（n = 977 ）およびシタロプラム（n = 989）。自然主義的であった研究9を除いて、すべての研究はRCTでした。 2つの研究ではHAMD17のみを使用し（Hamilton、1960）（研究4および7）、2つの研究ではHAMD17とMADRSの両方を使用しました（研究1および5）。 2つの研究は反応と寛解率を報告しませんでした（研究1と5）。データはForestのWebサイトで報告されており、これらのデータは以前のメタアナリシスに含まれていますが、ピアレビュー記事として公開されなかった研究は1つだけです（研究1）。

治療の違い

レスポンダー

寛解

ディスカッション

このすべての公的なメタ分析入手可能なデータは、中等度および重度の障害の両方を含む患者集団におけるMDDの治療において、エスシタロプラムがシタロプラムと比較して優れた有効性を有することを示しています。これには、エスシタロプラムおよびシタロプラム治療群（直接、アクティブコントロール、またはプラセボコントロール）を含むMDDで利用可能なすべての研究が含まれ、シタロプラムに対するエスシタロプラムの統計的に有意な有効性の利点のさらなる証拠を提供します。

ただし、2つの治療法の統計的に有意な差は、個々の患者を治療する際に明らかまたは関連する臨床的利点を反映していない場合があります。通常、統計的差異が臨床的関連性を持っている可能性が高いかどうかをテストするために、個別のテストがデータに適用されます。臨床的関連性を判断するには、いくつかのアプローチがあります。規制用語で最も重要なのは、レスポンダー分析、リミッター分析、および治療効果（標準評価スケールでのベースラインからエンドポイントまでの改善における2つの治療の違い）です（EMEA、2002年）。

臨床的に関連する違いを確立するために使用される基準は、ほとんどすべて、薬物とプラセボの比較に焦点を合わせています。有効成分とプラセボの重要なスケールで臨床的に関連する差を定義するために使用される同じ基準を適用する2つの有効成分の差を比較することは非常に厳格です。これは、優れた治療のプラセボとの差が少なくとも2倍でなければならないことを意味します。コンパレーター抗うつ薬。ただし、有効成分とプラセボの差の50％は、2つの確立された治療法を比較する際に、臨床的関連性の可能性を示す基準としても使用されています（Montgomery &Möller、2009）。

現在のメタアナリシスに含まれる研究には、H。LundbeckA / SまたはForestInc。が後援し、主に白人患者を対象に実施された大規模な規制研究と、さまざまな集団での小規模で短い研究が含まれていました。インド（Lalit et al.2004）および中国（Li et al.2006）。これらの小規模な研究から個別に確固たる結論を引き出すことができない場合でも、結果は大規模な試験の結果と一致しています。

Lançonetal。の自然主義的研究。 （2006）も小さかったが、この種の研究デザインに固有の方法論上の問題があり、研究から導き出せる結論を複雑にしている。これは、オープンな非ランダム化デザインによる有効性研究であり、治療と評価の選択における研究者のバイアスが結果に影響を与えた可能性があります。エスシタロプラム群はシタロプラム群よりもベースラインで有意に重度に抑うつ状態であったため、異なる治療への患者の割り当てに研究者のバイアスの可能性があるといういくつかの証拠があります。これは偶然の発見だったかもしれませんが、エスシタロプラムが重度のうつ病のより効果的な治療法であったという、すでに最新の臨床的見解を反映しているかもしれません。すべての有効性研究は、この種のバイアスに開かれています。それにもかかわらず、完全を期すために、この研究は含まれていましたが（Anderson、2008）、ランダム化比較試験のメタアナリシスからは除外されました。

エスシタロプラムとシタロプラムの全体的な治療の違いは1.7ポイントでした。統計的に有意であったMADRSスケールのエスシタロプラムを支持しました（p < 0.0001）。臨床的に関連する違いの直接的な測定は、プラセボとシタロプラムの間で観察された違いから行うことができます。 FDAに提出された陽性の抗うつ薬研究の分析に基づいて、Kirsch等。 （2002）薬物とプラセボの間のHAMD17のおよそ2ポイントの違いが規制当局の承認のために十分であったと報告しました。シタロプラムの場合、この差はHAMD17で1.9ポイントでした。 MADRSでのエスシタロプラムとプラセボの違いは、エスシタロプラムの規制研究（Gorman et al.2002）で、全体で1.9ポイント、重度のうつ病で2.1ポイントであることがわかりました。これは、約2ポイントの違いが両方に臨床的に関連すると見なされることを示しています。 MADRSとHAMD17。他の一連の非規制研究を含む、すべての抗うつ薬を対象としたプラセボ対照試験の最近のメタアナリシスでは、HAMD17で報告された差異は1.8でした（Kirsch et al.2008）。現在の分析には広範囲の非規制研究が含まれていたため、抗うつ薬とプラセボの1.8ポイントの違いは、このより広い集団に臨床的に関連していると見なされるべきです。したがって、この違いは臨床的に関連があると結論付けることができます。エスシタロプラムとシタロプラムの治療の違いは1.7ポイントだったので、これも臨床的に関連があります。

欧州医薬品庁（EMEA）は通常、レスポンダー分析を使用して、統計的に有意な違いも臨床的に関連があるかどうかを判断します。プラセボと比較して抗うつ薬を支持するレスポンダー分析の統計的に有意な利点は、通常、ヒト用医薬品委員会（CMPH）によって臨床的に関連があると見なされています（EMEA、2002年）。 25年間にわたって規制当局の承認を得るために提出されたプラセボ対照抗うつ薬研究のレビューにおいて、Melander etal。 （2008）16パーセントポイント（95％CI 12.0–20.0）のプラセボに対するHAMD17レスポンダーのパーセンテージの平均差を報告します。 2つの抗うつ薬の現在の分析では、エスシタロプラムとシタロプラムを支持して、8.3パーセントポイントの応答の利点と17.6パーセントポイントの寛解率の利点が示されています。これらの違いは、応答で約12、寛解で6のNNTに変換されます。

Lam & Andersen（2006）によって、エレガントな分析が行われました。同じ研究からのシタロプラムとエスシタロプラムに関するプラセボ対照データを比較しました。プラセボと比較したシタロプラムの治療効果は、MADRSで測定されたベースライン重症度の増加とともに一定でしたが、エスシタロプラムでは効果が増加しました。シタロプラムに対するエスシタロプラムの利点はより大きくなり、うつ病の重症度が増す患者の治療においてより顕著に臨床的に関連がありました。これらのデータは、エスシタロプラムがシタロプラムと比較して抗うつ薬として異なる特性を持っていることを確認しています。

治療の違い、および反応率と寛解率に由来するNNTに基づいて、エスシタロプラムとシタロプラムの統計的に有意な優位性は臨床的に考えられます。関連します。

謝辞

著者は、原稿の作成に技術的な支援をしてくれたDJ Simpson（H。Lundbeck A / S）に感謝します。著者は、この記事の科学的内容に全責任を負います。

関心の表明

トーマス・ハンセンは、H。ルンドベックA / Sの従業員です。 Stuart Montgomeryは、AstraZeneca、Bionevia、Bristol–Myers Squibb、GlaxoSmithKline、Johnson & Johnson、Lilly、H。LundbeckA / S、Merck Co. Inc.、M” s Science、Merz Pharmaceuticals、Neurim Pharmaceuticals、Otsuka、Pfizer Inc.、Pierre Fabre、Roche Pharmaceuticals、Sanofi-Aventis、Sepracor Inc.、Servier Laboratories、Synosis、Takeda、 Theracos、Transcept、UBC、Xytis、Wyeth。SiegfriedKasperは、過去3年以内に、AstraZeneca、Bristol–Myers Squibb、CSC、Eli Lilly、GlaxoSmithKline、Janssen Pharmaceutica、Lundbeck、MSD、Novartisから助成金/研究サポート、コンサルティング料、名誉を受け取りました。 、Organon、Pierre Fabre、Pfizer、Schwabe、Sepracor、Servier、Wyeth。