p53遺伝子

定義

p53は、腫瘍抑制タンパク質とも呼ばれ、体内のすべての細胞の核にあるタンパク質をコードする遺伝子です。正常な細胞の成長と増殖を調節するのに役立ちます。また、DNAが損傷した細胞の分裂と成長を阻害することにより、腫瘍の抑制にも重要な役割を果たします。すべての癌の半分以上は、p53遺伝子の欠損または損傷が原因です。

ThomasSplettstoesseによるDNAとタンパク質p53の関係の図解。出典：ウィキペディア。

重要性

p53遺伝子は、体内で極めて重要なタンパク質をコードしています。癌と腫瘍形成の抑制。その攻撃性、治療への反応、体内の他の部位に広がる能力など、癌のすべての側面は、p53遺伝子の不適切な機能に関連しています。その結果、p53はバイオテクノロジー分野で最も研究されている分子。その重要性についてのいくつかの考えは、2010年までにp53がPubMedにリストされた約50,000の出版物で目立つように取り上げられたという事実によって測ることができます。

発見

p53の発見は、マウス細胞に癌を引き起こすことが知られているシミアンウイルス40（SV40）と呼ばれるサルウイルスの研究から生まれました。1970年代に開始されたこの研究は、腫瘍ウイルスが正常細胞を癌細胞に変換する方法を理解することを目的としていました。存在は1970年代半ばにPeterTegtmeyerによって最初に提案されました。ニューヨーク州立大学を拠点とする同僚。 SV40 Tegtmeyerのチームによるいくつかの実験に基づいて、ウイルスタンパク質が発がん性の変化を引き起こす可能性があるとの仮説を立てました。その後すぐに、1976年に、DavidLaneとImperialCancer ResearchFundのLionelCrawfordが、タンパク質を見つけることができるかどうかを調べる研究を開始しました。ウイルスに関連する癌の変化を引き起こす疑いがあります。1979年3月、彼らは、成長制御に関連する特定の細胞機能の調節因子として作用すると思われる分子量53kDaの新しいタンパク質を特定した論文をNatureに発表しました。2か月その後、プリンストン大学で働いているダニエル・リンツァーとアーノルド・レバインは、54kDaの重さのレーンとクロフォードに似たタンパク質についてセルで独立した観察結果を発表しました。 1979年8月までに、国立がん研究所とInstitut de ResearchesScienceの研究者によってJournalof Virologyにさらに2つの論文が発表され、分子量が約55kDAの別の同様のタンパク質の存在が報告されました。
ニューヨークのメモリアルスローンケタリングがんセンターのロイドオールドと彼のチームによる1979年は、SV40腫瘍細胞に曝露された動物が53kDAのタンパク質に対する免疫反応を指示したことを明らかにしました。その後すぐに、クロフォードと彼のチームは、乳がん患者のヒト血清の9％に、同じ重量のタンパク質を標的とする抗体が含まれていることを発見しました。科学者は2つの発見の関連性をすぐには認識しませんでしたが、数年後、各チームが同じタンパク質を調べていたことが認識されました。 1983年にタンパク質はその分子量を示すp53と名付けられました。
当初、p53は癌を引き起こす遺伝子である癌遺伝子の産物であると想定されていました。しかし、1980年代後半までに、科学者たちは、p53が代わりにヒトの癌で頻繁に変異する腫瘍抑制因子であることに気づき始めました。その後の10年間で、科学者たちはp53の機能に関するより多くの情報を明らかにし始めました。これにより、p53は、DNA損傷やその他のストレス時に細胞の複雑なサイクルを調整するために重要な分子であることが明らかになりました。
p53タンパク質自体は、p53に結合する別のタンパク質であるMDM2によって抑制されています。細胞内に多すぎると分子を破壊します。ただし、MDM2は変異したp53を攻撃できないため、機能不全のp53タンパク質の蓄積を止めることはできません。その成長により、残りの健康なp53は、腫瘍形成を防ぐために重要な働きをすることができなくなります。
癌との関連で、p53は最近はるかに広い機能を持っていることがわかりました。最近の研究では、p53が女性の生殖能力、発達、幹細胞分裂、老化の過程で重要な役割を果たすことが示されています。
長年、p53はユニークなタンパク質であると考えられていました。しかし、1997年までに、関連しているように見える他の2つのタンパク質p63とp73が発見されました。これらのタンパク質は両方とも、皮膚の発達、神経系、女性の生殖に重要な役割を果たしており、特定の状況では腫瘍抑制因子としても機能します。さらに、p53をコードする遺伝子であるTP53は、9つの異なる形態のタンパク質を産生できることがわかっています。

アプリケーション

産業界および学界内では、p53は癌に対する治療法の開発の重要なターゲットです。2015年までに、少なくとも114社がp53シグナル伝達経路を標的とする薬剤を積極的に開発していました。 腫瘍抑制因子としてのp53の使用から、腫瘍における欠陥のあるp53の機能を回復するように設計されたp53活性化薬に至るまで、p53ではさまざまなアプローチが取られてきました。 MDM2とその相対的なMDMXの作用をブロックして、p53レベルを増加させる治療法の開発にも取り組んでいます。 全体として、治療法の開発の成功は遅れています。 問題の一部は、p53が非常に多くの細胞プロセスに関与していることです。 その効果を高めることは、例えば、望ましくない副作用を引き起こす可能性があります。 治療に加えて、完全に成長した腫瘍が現れる前にタンパク質の脱落を検出するための血液スクリーニング技術が開発されています。 これは、p53が完全に定着する前に癌を一掃するために、p53を救済する戦略の一部です。