犬の骨肉腫
はじめに
骨肉腫は原発性疾患として発生する可能性があります（細胞から発生）通常は骨腔に存在します）または転移性疾患（他の場所で発生する癌から広がる）として。人間の場合、ほとんどの骨の悪性腫瘍は、骨の外側の腫瘍（乳房、前立腺）から発生する転移です。原発性骨腫瘍はあまり一般的ではなく、骨肉腫（骨形成細胞から生じる原発性骨癌）は希少疾患です。つまり、これらの疾患の有病率は非常に低いため、一般開業医は複数の症例を診ることは期待できません。 1年。犬では、骨肉腫も原発性または転移性の病気として発生する可能性がありますが、人間とは対照的に、米国の犬に見られる最も一般的な形態の骨肉腫は骨肉腫です。これはおそらく、大型犬や巨大犬が生涯にわたって病気を発症する相対リスクが高いこと（他の犬や人間と比較して）や、乳がんの発生率が低いことなど、さまざまな要因によるものです。米国の雌犬は、犬の噴霧の慣行と、前立腺癌、肺癌、結腸癌、腎癌などの一般的な骨に広がる他の癌の発生率が比較的低いこと、および他の一般的な骨の癌などが原因です。多発性骨髄腫。このレビューの残りの部分では、骨肉腫の生物学と治療に焦点を当てます。
骨肉腫は、人間、犬、猫に発生します。人々では、それは主に小児疾患であり、15歳までに発症がピークになります。成人ではまれであり、発生率は年齢とともにいくらか増加し、60歳以降に2番目に小さなピークがあります。原発性骨肉腫はまれな腫瘍であり、年間診断数は1,000未満です。しかし、病気の人口統計（すなわち、青年期のピーク）のために、それは腫瘍学的優先事項と見なされます。骨肉腫は、人よりも犬に多く見られます（約15回）。推定約10,000の新しい診断が毎年行われ、主に大型犬と巨大犬で行われ、猫ではめったに見られません。
骨肉腫は犬の骨腫瘍の約85％を占めます。診断時の年齢の中央値は約8歳で、若い動物（3歳未満）の発生率のピークはわずかです。それでも、体重の影響を考慮に入れると、犬が原発性骨肉腫を発症する全体的なリスクは、加齢とともに拡大することはありません。 90ポンドより重い犬は症例のほぼ1/3を占め、このグループのほとんどの腫瘍は四肢骨格（手足）に発生します。 30ポンド未満の犬は症例の5％未満を占め、このグループでは、ほとんどの骨肉腫は軸骨格で発生します。猫では、サイズや品種との関連はなく、軸性腫瘍の頻度は骨格腫瘍とほぼ同じです。
犬では、骨幹端（成長板の部位）に付属肢骨肉腫が発生します。 、「膝の近くで肘から離れている」。時折、骨肉腫が指に発生します。軸性骨肉腫は、手足の外側の骨（頭蓋骨、肋骨、脊椎）に発生する可能性があります。骨格外腫瘍はまれです。人間では、それらはほとんど成人にのみ発生し、ほとんどの場合皮膚に発生します。犬では、内臓（肝臓、脾臓、心臓）、目など、どこでも発生する可能性があります。
骨肉腫の病因と危険因子
犬のこの病気の主要な要素、そしておそらく人々では、遺伝的（すなわち、遺伝性）であるように見えます。リスクは体重によって最も正確に定義されますが、サイズにも直接的な相関関係があります。小児では、網膜芽細胞腫感受性遺伝子（RB-1）の突然変異を伴う家系で骨肉腫が頻繁に見られ、このリスクは父方に刷り込まれています。犬には、明確な犬種の素因があります。ゲノミクスで発表されたフィリップスと同僚による最近の研究（フィリップスら、2007）は、スコティッシュ・ディアハウンドの狭い遺伝率が0.69であることを示しました。言い換えれば、原因のほぼ70％は遺伝性の形質によるものです。狭い遺伝率（h2）は、遺伝的要因による総変動の割合です。遺伝的要因がスコティッシュ・ディアハウンドのリスクの重要な要素を説明していることは驚くべきことではありません。この犬種の犬の15％以上が骨肉腫で死亡しています。スコティッシュ・ディアハウンドにおけるリスク特性の継承に最適なモデルは、優性発現を伴うメンデルの主要遺伝子でした。さらに、Comstockと同僚（Comstock et al。、2006）は、2006 Genes Dogs and Cancer会議（イリノイ州シカゴ）で、別の品種であるロットワイラーの骨肉腫のリスク増加に関連していると思われるゲノムの4つの領域があると報告しました。サイズのみに起因するリスクよりもリスクが大きいと思われる場合（発生率は12％以上と推定されます）。
骨肉腫のリスクを高める環境要因には、急速な成長（したがって、「大型犬」の子犬の餌は、これらの犬がフルサイズと質量の可能性を達成するのに必要な時間を増やすために利用可能なエネルギーのレベルを減らしました）、性別（男性のリスクは20〜50％高い）、骨折を修復するための金属製インプラント。慢性的な外傷と微視的な骨折が危険因子として提案されていますが、これを決定的に証明することは困難です。 David Watersグループ（Cooley et al。、2002）の研究では、飼い主から提供された調査データにより、避妊去勢手術または去勢された犬の骨肉腫を発症するリスクが高いことが示されました。この研究から推定された相対リスクは、無傷の犬よりも1歳前に去勢された犬の方が4倍も高かった。 Glickmanのグループは、獣医医療データベースの症例分析に基づいて、1998年に同様のデータを公開しました（Ru et al。、1998）。これらの研究は、獣医師と飼い主の間で重要な議論と懸念を引き起こしました。それにもかかわらず、結果は他の大規模な集団研究（例えば、Phillips etalとScottishDeerhounds）で一貫して再現されていません。これらの結果により、一部の飼い主は避妊去勢手術や避妊去勢手術を嫌がる可能性がありますが、女性の骨肉腫のリスクが3倍になる可能性は、早期の避妊去勢手術による乳がんのリスクの80〜260倍の減少との関連で説明する必要があります。男性のリスクの4倍の増加の可能性は、領土侵略、ローミング、マーキング行動などの行動上の問題、および無傷の男性でより一般的に（または排他的に）現れる前立腺過形成や精巣癌などの生理学的問題との関連で配置する必要があります犬。
犬の骨肉腫の自然史
骨肉腫には3つの一般的な組織型があります。骨芽細胞では、腫瘍細胞が大量の腫瘍類骨を産生します。軟骨芽細胞、腫瘍細胞がある程度の腫瘍類骨に加えて軟骨（軟骨）を産生する（類骨がない場合、診断は軟骨肉腫）。線維芽細胞。腫瘍細胞は主に線維芽細胞であり、コラーゲンと腫瘍類骨の両方を産生する可能性があります。この病気は転移性が高く、主に肺や骨の他の部位に遠くに広がっています。骨肉腫はリンパ節や腹腔内臓器に転移することもあります。転移パターンは犬と人間で類似しています。
犬の骨肉腫の診断
診断は、臨床徴候、画像診断、および生検に基づいています。四肢骨肉腫の臨床症状は、痛みの証拠を伴う軽度の跛行から病的骨折までさまざまです。軸性および骨格外骨肉腫の兆候は部位に依存します。画像診断には調査X線写真が含まれ、磁気共鳴画像法（MRI）および/またはコンピューター断層撮影（CT）および核シンチグラフィーによって補足される場合があります。画像検査には、原発腫瘍部位と一般的な転移部位を含める必要があります。骨肉腫のX線写真の兆候は、重度の溶解から、新たな骨形成を伴う重度の硬化性（密度の増加または硬化）病変までさまざまです。通常、小柱（内部）の詳細の喪失と腫瘍の不明瞭な境界、関連する軟組織の腫れ、外側の境界（皮質）の溶解、およびいわゆる「コッドマンの三角」を形成するあふれんばかりの骨膜反応があります。これは一般的に見られますが、常に存在するとは限らず、診断を下したり除外したりするための主要な決定要因と見なすべきではありません。スコティッシュテリアや他の小型犬に見られる珍しいタイプの脛骨の壊死性骨肉腫を除いて、骨肉腫が関節腔を横切ることはめったにありません。
核シンチグラフィーは非常に感度が高く、骨肉腫に関連する病変の特定に特異的ではありません。 、骨芽細胞（骨の成長またはリモデリング）活動の任意の領域が特定されるので（すなわち、関節炎）。核シンチグラフィーは、原発腫瘍の関与の程度を判断するのに役立ちます。細針吸引細胞診は、X線診断を確認するための補助として一般的に使用されます。細胞診だけでは一般的に確定診断を行うのに十分ではありませんが、好酸球性物質、顆粒細胞、および可変の細胞サイズと形状を備えた「フラグセル」の存在が診断をサポートできます。確定診断には生検が必要です。生検は、切開生検、トレフィン生検、またはジャムシディ骨髄生検針で採取できます。診断精度は、開腹生検でほぼ100％、トレフィンで約95％、Jamshidi針生検で> 90％です。生検は病変の中心から採取する必要があり、四肢温存手術が選択された場合、手術を行う外科医は可能な限り生検を行う必要があります。
病理医は、細胞タイプ（骨芽細胞、軟骨芽細胞、線維芽細胞、混合）、グレード（多形性、増殖性画分など）を定義し、診断となる腫瘍類骨の存在を確認します。その他の確認検査には、免疫組織化学、オステオカルシン、オステオネクチン、アルカリホスファターゼ（ALP）の染色が含まれます。
犬の骨肉腫の病期分類と予後
病期分類では「TNMG」（腫瘍、リンパ節）を使用します、転移、グレード）システム。 I期には転移の証拠のない低悪性度腫瘍（G1）が含まれます。 II期には転移のない高悪性度腫瘍（G2）が含まれます。 III期には転移性疾患の犬が含まれます。サブステージ「a」および「b」は、それぞれ髄内病変（T1）および局所髄外拡散（T2）を反映しています。骨肉腫のほとんどの犬はステージIIbで診断されます。
小児では、原発性疾患の部位は予後が良好であり、遠位端の腫瘍が最良の予後を示し、遠位大腿骨の腫瘍が中間の予後を示します。最悪の予後をもたらす軸骨格。犬では、下顎骨と肩甲骨の腫瘍の予後が最も良く、生存期間の中央値は約18か月、付属腫瘍の予後は中程度で、生存期間の中央値は約11か月、脊椎と頭蓋骨の腫瘍の予後は悪く、生存期間の中央値は約6か月で、肩甲骨外腫瘍の予後は最悪で、生存期間の中央値は約2か月です。
腫瘍の大きさは予後であり（腫瘍が大きいほど予後は最悪）、年齢（若い犬）も同様です。悪化する）。血清ALPレベルも予測的です。術前レベルのALP > 110 U / Lの犬は、ALPの犬よりも予後が悪い
犬の骨肉腫の治療
犬の骨肉腫は治療可能ですが、一般的には治癒不可能な病気です。今でも、決定は通常「足か人生」に要約されます。現在の標準治療で治療された骨肉腫の犬の50％（症例の約50％）で約1年（または生涯の約10％）の生存期間が達成可能であり、診断後5〜6年生存できる犬もいます。 。標準治療は、補助化学療法を伴う手術（四肢温存手術の切断）です。化学療法薬の選択は生存率に大きな影響を与えないようであるため、予想される毒性、生活の質、および費用が要因となる傾向があります。現在、ほとんどの場合に選択される薬剤はカルボプラチンです。化学療法は、原発腫瘍が切除された場合にのみ推奨されます。手術の候補ではない場合には効果がありません。この腫瘍は他の治療にうまく反応しないことに注意することが重要であり、標準治療以外のものは緩和と見なされるべきです。アルテミシニンを含むハーブ療法または「代替」療法は、管理された臨床試験で有効性を示していません。
ローカルコントロールの主力は手術です。ほとんどの場合、それは高レベルの機能で即時の痛みの軽減を提供します。唯一の禁忌は、構造の健全性が低いことです（サイズではありません）。症例の選択と経験豊富な外科医（および回復チーム）が重要です。理学療法とリハビリテーションは、生活の質と患者と飼い主の両方の満足度を改善するようです。マッサージのような補完療法も有益かもしれません。合併症は、感染が最も一般的な有害事象である四肢温存手術でより頻繁に起こります。不思議なことに、手術部位で感染し、抗菌療法によく反応する犬は、感染しない犬よりも良い結果をもたらします。これは、感染に対する反応の傍観者効果として、抗腫瘍免疫反応の活性化に続発すると仮定されています。
放射線療法は局所制御を提供し、緩和的です。放射線療法の使用は、全生存に追加の利益を提供しません。一般的に、副作用はなく、治療を受けた犬の70％以上が、特に痛みに関して改善を示しています。しかし、外科的に治療されていない犬は、病的骨折を発症するリスクが非常に高いままです。定位放射線治療（STS）を使用するアプローチは、最近犬での使用に適応され、米国のさまざまな機関（フロリダ大学、コロラド州立大学など）で利用できます。このアプローチが従来の手術や四肢温存手術とどのように比較されるかを決定するのは時期尚早です。
転移は一般的であり、ほとんど避けられません。治療には肺転移巣切除術が含まれます。転移治療は、原発腫瘍が完全寛解のままであり、3つの胸部ビューで肺に検出可能な結節が1つまたは2つしかない場合にのみ推奨されます。骨スキャンの結果は陰性であるはずです。肺転移巣切除後の生存期間の中央値は最大6か月ですが、手順がない場合、生存期間は通常2か月未満です。
他の補助療法がテストされています。切断+シスプラチンへのアドオンとしてL-ムラミル-トリペプチド-ホスファチジルエタノールアミン（L-MTP-PEまたは3-ミファムルチド）と呼ばれる薬剤を使用した非特異的免疫療法は、14ヶ月の生存期間中央値を示し、犬の40％が2年生存しました（Kurzman et al。、1995）。この化合物は、現在の標準治療への追加の可能性として再度テストされており、最近、標準治療と組み合わせた場合に骨肉腫の小児の生存率を改善することが示されました。免疫系を活性化する化合物（TNF、FasL）または標的薬（ラパマイシン）を使用した多数の進行中の臨床試験がありますが、他の治療法はこれまでのところ何の見込みも示していません。そのような試験の例が最近発表され（Paoloni et al。、2009）、標準治療に対する改善はわずかでしたが、この病気の新しいアプローチを調査するために利用できるインフラストラクチャを文書化しています。
予防、診断、治療の未来
AKC Canine Health Foundation、National Institutes of Health、およびその他の機関によってサポートされている進行中の作業により、骨肉腫の治療の危険因子、因果関係、および潜在的な新しいターゲットが急速に解明されています。 2009年の第5回GenesDogs and Cancer Meeting（フロリダ州オーランド）での2つのグループ（ミネソタ州のGavin et al（Gavin et al。、2009）およびコロラド州のDuval et al（Duval et al。、2009））からの報告は遺伝子を示しました治療への反応または全生存の結果に基づいて犬を区別できるベースの署名。この作業をさらに改良すると、犬が従来の手術と補助化学療法に反応する（または反応しない）可能性が高い腫瘍を持っている確率に基づいて、飼い主が治療に関する知識に基づいた決定を下せるようにする予測テストにつながる可能性があります。 Gavinのデータは、Thomas et al（Thomas et al。、2009）が発表した結果を補完するものであり、犬の遺伝的背景（犬種）が腫瘍の発症リスクだけでなく、腫瘍の行動にも影響を与えることを示しています。遺伝子ベースの免疫療法と標的療法を使用した革新的なアプローチも、この病気の転帰を改善する見込みを示しています。そして最後に、私たちのグループとブリーングループ、および他のグループとの長期的なコラボレーションから最近公開された作品と間もなく公開される作品（Selvarajah et al。、2009）は、犬と人間の骨肉腫に顕著な類似性を示しています分子レベルで。これらのデータは、犬と子供たちの健康と幸福を同時に改善する新しい治療法を開発する機会をさらに検証します。
Comstock、K.E。 etal。 （2006）。全ゲノム症例対照関連研究によって特定された骨肉腫に関連するイヌのゲノムの領域。発表された論文：Genes Dogs & Cancer：Fourth International Canine Cancer Conference（Chicago、IL、International Veterinary Information Services）
Duval、D.L。 etal。 （2009）。イヌの骨肉腫における転移進行および化学療法抵抗性の分子マーカー。発表された論文：Genes Dogs & Cancer：Fifth International Canine Cancer Conference（Orlando、FL、International Veterinary Information Services）
Kurzman、I.D。 etal。 （1995）。犬の骨肉腫に対する補助療法：リポソームに封入されたムラミルトリペプチドとシスプラチンを組み合わせたランダム化臨床試験の結果。 Clin Cancer Res 1、1595-1601。
Paoloni、M.C。 etal。 （2009）。新規の前臨床インフラストラクチャの立ち上げ：比較腫瘍学試験コンソーシアムは、TNFalphaの癌血管系への治療標的化を指示しました。 PLoS ONE 4、e4972。
Ru、G。etal。 （1998）。犬の骨肉腫の宿主関連の危険因子。 Vet J 156、31-39。
Selvarajah、G.T。 etal。 （2009）。犬の骨肉腫の遺伝子発現プロファイリングは、短い生存期間と長い生存期間に関連する遺伝子を明らかにします。 Mol Cancer 8、72。
Thomas、R。etal。 （2009）。腫瘍核型に対する遺伝的背景の影響：イヌの四肢骨肉腫における品種関連の細胞遺伝学的異常の証拠。 Chromosome Res 17、365-377。