ラベル：ISOSORBIDE MONONITRATE ERタブレット、徐放性

作用機序

一硝酸イソソルビド徐放性錠剤は経口徐放性錠剤です-一硝酸イソソルビドの主要な活性代謝物であるISMNの製剤を放出します。二硝酸塩の臨床活動のほとんどは一硝酸塩に起因します。

ISMNおよびすべての有機硝酸塩の主な薬理作用は、一般に血管平滑筋の弛緩であり、末梢の動脈および静脈、特に後者。静脈の拡張は、末梢血の貯留を促進し、心臓への静脈還流を減少させ、それにより、左心室拡張末期圧および肺毛細血管楔入圧（前負荷）を減少させます。細動脈弛緩は、全身の血管抵抗、収縮期動脈圧、および平均動脈圧（後負荷）を低下させます。冠状動脈の拡張も起こります。前負荷の軽減、後負荷の軽減、および冠状動脈拡張の相対的な重要性は未定義のままです。

薬力学

ほとんどの慢性的に使用される薬剤の投与計画は、継続的に高い血漿濃度を提供するように設計されています。最小限の有効濃度。この戦略は有機硝酸塩には不適切です。いくつかの十分に管理された臨床試験では、運動テストを使用して、継続的に送達される硝酸塩の抗狭心症効果を評価しています。これらの試験の大部分では、24時間（またはそれ以下）の連続治療後、活性剤はプラセボと区別がつかなかった。急激に使用される用量をはるかに超える用量であっても、用量漸増によって耐性を克服する試みは一貫して失敗している。硝酸塩が数時間体に存在しなかった後にのみ、それらの抗狭心症効果が回復します。一硝酸イソソルビド徐放錠は、1日1回120 mgを投与して42日間以上の長期使用中に、投与後4時間および12時間で運動性能を改善し続けましたが、その効果（プラセボよりは優れていますが）は以下または60mgの初回投与の効果に最もよく等しい。

薬物動態および代謝

溶液または即時放出錠剤としてのISMNの経口投与後、ISMNの最大血漿濃度は30〜60分で達成され、絶対バイオアベイラビリティは約100％です。静脈内投与後、ISMNは約9分で全身の水に分布し、分布容積は約0.6〜0.7L / kgになります。一硝酸イソソルビドは、ヒト血漿タンパク質に約5％結合しており、血球と唾液に分布しています。一硝酸イソソルビドは主に肝臓で代謝されますが、経口の二硝酸イソソルビドとは異なり、初回通過代謝の影響を受けません。一硝酸イソソルビドは、イソソルビドへの脱硝と一硝酸イソソルビドとしてのグルクロン酸抱合によって除去され、投与量の96％が5日以内に尿中に排泄され、糞便中には約1％しか排泄されません。尿中には少なくとも6つの異なる化合物が検出されており、用量の約2％が未変化の薬物および少なくとも5つの代謝物として排泄されています。代謝物は薬理学的に活性ではありません。腎クリアランスは、全身クリアランスの約4％しか占めていません。 ISMNの平均血漿排出半減期は約5時間です。

さまざまな程度の腎不全、肝硬変、または心機能障害のある患者におけるISMNの傾向が評価され、観察されたものと類似していることがわかりました。健康な被験者で。 ISMNの消失半減期は延長されず、複数回の経口投与後の慢性腎不全の患者では薬物の蓄積はありませんでした。

一硝酸イソソルビド徐放錠の薬物動態および/またはバイオアベイラビリティは正常なボランティアと単回および複数回投与後の患者の両方で研究されました。これらの研究からのデータは、一硝酸イソソルビド徐放錠として投与されたISMNの薬物動態が、正常な健康なボランティアと狭心症の患者の間で類似していることを示唆しています。単回投与および複数回投与の研究では、ISMNの薬物動態は30mgから240mgの間で用量に比例していました。

複数回投与の研究では、一硝酸イソソルビドの薬物動態プロファイルに対する年齢の影響が拡大しました。放出錠剤60mgおよび120mg（2 x 60 mg）は、45歳以上の被験者で評価されました。その研究の結果は、一硝酸イソソルビド徐放性60 mgの用量で、高齢者（65歳以上）と若年者（45〜64歳）の間でISMNの薬物動態変数に有意差がないことを示しています。一硝酸イソソルビド徐放性120mg（24時間ごとに7日間2 x 60 mg錠）を投与すると、Tmaxまたは終末半減期を変えることなく、CmaxおよびAUCが用量に比例して増加しました。より古いグループ（65-74歳）は、より若いグループ（45-64歳）と比較して、より高い用量、すなわち120mgの後に30％低い見かけの経口クリアランス（Cl / F）を示しました。 Cl / Fは、60mgレジメン後の2つのグループ間で差はありませんでした。 Cl / Fは若いグループの用量とは無関係でしたが、古いグループは60mgのレジメンと比較して120mgのレジメンの後にわずかに低いCl / Fを示しました。ただし、2つの年齢グループ間の差は統計的に有意ではありませんでした。同じ研究で、用量を増やすと、女性はクリアランスのわずかな（15％）減少を示しました。女性は男性と比較して高いAUCとCmaxを示しましたが、これらの違いは2つのグループ間の体重の違いによって説明されました。年齢を変数としてデータを分析したところ、結果は、高齢者（65歳以上）と若年者（45〜64歳）の間でISMNの薬物動態変数に有意差がないことを示しました。ただし、この研究の結果は、各年齢サブグループの被験者数が少なく、その結果、十分な統計力がないため、注意して見る必要があります。

次の表は、その後のISMNの主要な薬物動態パラメータをまとめたものです。経口溶液または一硝酸イソソルビド徐放性錠剤としてのISMNの単回および複数回投与：

食物への影響

単回投与後のISMNのバイオアベイラビリティに対する食物の影響一硝酸イソソルビド徐放性錠剤60mgの投与は、「軽い」朝食または高カロリー、高脂肪の朝食のいずれかを含む3つの異なる研究で評価されました。これらの研究の結果は、食物摂取を併用すると、ISMNの吸収率（AUC）は低下しないが、低下する可能性があることを示しています。

臨床試験

イソソルビドによる対照試験一硝酸イソソルビド徐放錠は、急性および慢性投与後に抗狭心症活性を示しました。一硝酸イソソルビド徐放錠を1日1回投与し、発生時に早朝に服用すると、少なくとも12時間の抗狭心症活性が得られました。

プラセボ対照並行試験では、30、60、120、240 mgイソソルビド一硝酸塩徐放錠を1日1回最大6週間投与しました。無作為化の前に、すべての患者は1〜3週間のシングルブラインドプラセボフェーズを完了して、硝酸塩の反応性と総運動トレッドミル時間の再現性を示しました。ブルースプロトコルを使用した運動耐容能試験は、二重盲検期間の1、7、14、28、および42日目の朝の投与の前と4時間後および12時間後に実施されました。一硝酸イソソルビド徐放錠30および60mg（急性評価された用量のみ）は、最初の用量の投与後4時間および12時間で、プラセボと比較して総トレッドミル時間のベースラインからの有意な増加を示しました。 42日目に、一硝酸イソソルビド徐放錠の120および240 mg用量は、投与後4時間および12時間で総トレッドミル時間の有意な増加を示しましたが、42日目までに、30および60mg用量はプラセボと区別できなくなりました。 。慢性投与中、一硝酸イソソルビド徐放性治療群ではリバウンドは観察されませんでした。

一硝酸イソソルビド徐放錠60mgを1日1回、ISDN 30 mg QID、およびを比較した他の2つの試験からのプールデータ。ランダム化二重盲検スリーウェイクロスオーバーデザインを使用した慢性安定性アンギナ患者のプラセボQIDは、一硝酸イソソルビド徐放錠の運動耐性時間が4、8、12時間のプラセボおよびISDNと比較して統計的に有意な増加を示しました。 4時間目。14日目の運動耐性の増加は、プラセボと比較して統計的に有意でしたが、試験の1日目に見られたものの約半分でした。