血球貪食性リンパ組織球症（血球貪食症候群）

血球貪食性リンパ組織球症（血球貪食症候群）

すべての医師が知っておくべきこと：

血球貪食性リンパ組織球症（HLH）は免疫応答の制御されていない過剰活性化を特徴とする臨床症候群であり、臓器機能障害を伴う重度の全身性疾患を引き起こします。 HLHは、原発性、つまり家族性障害である場合もあれば、感染症、癌、リウマチ性疾患などの別の障害に続発して発症する場合もあります。

血球貪食性リンパ組織球症（血球貪食症候群）？何を見つけることを期待すべきですか？

HLHは、まだ比較的洗練されていない一連の臨床および検査基準によって定義されます。 2004年、組織球学会は診断基準を提案しました（以下を参照）。これらの臨床的および実験的特徴はそれぞれ非特異的であり、診断時に評価できないか、同時に存在しない可能性があることに注意してください。

HLHの診断は、2つの主要なもののいずれかがあれば確立できます。以下の項目（太字）が満たされています。

HLHと一致する骨髄診断

満たされたHLHの診断基準（以下の8つの基準のうち5つ）：

• 発熱

• 脾腫

• 血球減少症（>末梢血の3系統のうち2系統）：

  ヘモグロビン< 90g / L

  プレートレット< 100 x 109 / L

  好中球< 1.0 x 109 / L

• 高トリグリセリド血症および/または低フィブリノゲン血症

  空腹時トリグリセリド> 3.0mmol / L（> 265mg / dL）

  フィブリノーゲン< 1.5g / L

• 骨髄の血球貪食症wまたは脾臓またはリンパ節

–悪性腫瘍の証拠はありません。

• ナチュラルキラー（NK）細胞活性が低いか存在しないクロム放出アッセイによるアッセイ

• フェリチン> 500ug / L

• 可溶性CD25（つまり、可溶性IL-2受容体）> 2,400U / mL

さらに、発疹、低ナトリウム血症、肝臓機能障害（肝腫大、高ビリルビン血症、トランスアミナーゼ上昇）および中枢神経系（CNS）症状（嗜眠、刺激性、発作、脳脊髄液脾臓細胞症）は、頻繁に関連する所見です。

血球貪食性リンパ組織球症を模倣できる他の状態に注意してください（血球貪食症候群）：

HLHの診断機能の多くは、発熱、細胞減少症、脾腫など、非特異的です。 HLHの患者、特に成人後天性の患者は、サイトカイン放出の特徴を示すため、急性の圧倒的な感染症であると考えられることがよくあります。さらに、家族性および後天性の両方のHLHが感染、特にエプスタインバーウイルス（EBV）感染によって引き起こされる可能性があることを覚えておくことが重要です。したがって、HLHの診断機能は、元々は単純な感染過程であるように見えた後、現れる可能性があります。

血球貪食性リンパ組織球症（血球貪食症候群）を発症するリスクが最も高いのはどの個人ですか：

家族性血球貪食性リンパ組織球症（FHLH）は、まれで、遺伝性で、遺伝的に不均一な免疫障害です。 FHLHのほとんどの症例は乳児期に発症しますが、時折症例は小児期または成人期の後半に発症します。リンパ球の細胞溶解経路に関与するいくつかの遺伝子のいずれかに欠陥があると、この病気につながります。

FHLHには常染色体劣性型とX連鎖劣性型の両方があります。場合によっては、親の血族関係および/またはHLHの肯定的な家族歴が誘発されることがあります。

さらに、HLHの末期を有するいくつかの免疫不全症候群があります。これらには、チェディアック・東症候群、グリシェリ症候群、およびX連鎖リンパ増殖性症候群が含まれます。これらも遺伝性症候群であり、他の罹患した兄弟のリスクを示します。

二次HLHはFHLHと臨床的および実験的特徴を共有しますが、疾患の基本的な性質は異なります。血球貪食症候群は、感染症（特にEBV感染症）、癌（特に血液悪性腫瘍）、リウマチ状態（特に全身型若年性特発性関節炎）を含む強力な免疫刺激または調節によって引き起こされる可能性のある後天性プロセスです。成人では、HLH患者の約半数が潜在的な悪性腫瘍（通常はリンパ腫）を患っています。

全身性自己免疫疾患の患者でHLHが発症すると、マクロファージ活性化症候群と呼ばれます。あらゆる年齢の個人が二次HLHのリスクにさらされています。炎症性腸疾患の免疫抑制の設定で頻繁に発生することが報告されており、通常はEBVまたはサイトメガロウイルス（CMV）感染によって引き起こされます。

診断を下すためにどのような臨床検査を注文し、結果をどのように解釈する必要がありますか？

次の臨床検査は、HLHが疑われる患者の精密検査で示されます。 。テストは、HLH-2004の診断基準に照らして解釈する必要があります。

• 定期的な血液検査

全血球計算、電解質パネル、肝パネル、凝固検査、フィブリノーゲン、d-ダイマー、空腹時トリグリセリド、およびフェリチン。

• 可能な場合は特別な血液検査を実施する

CD25（可溶性IL-2受容体）、NK機能活性、CD107a動員アッセイ。適切な臨床状況で、可能な場合：パーフォリンのフローサイトメトリー、およびX連鎖リンパ増殖性疾患、SH2D1A / SAPおよびBIRC / XIAPを引き起こす遺伝子の変異のアッセイ。

• 感染症疾患研究

臨床設定に応じて、EBV、CMV、単純ヘルペスウイルス（HSV）、水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）、インフルエンザ、リーシュマニア、およびブルセロシスの検査を検討してください。

• 侵襲的処置

骨髄穿刺/生検。診断用腰椎穿刺を検討してください。場合によっては、肝、リンパ節、脾臓の生検を検討してください。

上記の臨床検査は、HLHの診断に適しています。検査室評価のいくつかの側面を強調する必要があります：

• 血球貪食の発見は、HLHの感度または特異的なマーカーではありません

FHLHでも、血球貪食の明確な組織学的証拠を確認するには、骨髄を複数回サンプリングする必要がある場合があります。 HLHに関連する血球減少症は、主にサイトカイン誘発性の骨髄抑制を反映しており、血球貪食の結果ではありません。さらに、マクロファージの活性化に関連する他の症候群（活動性溶血性貧血および急性ウイルス感染）も血球貪食を引き起こす可能性があります。その結果、HLHの診断機能はありますが、それは臨床基準の1つに過ぎず、診断を行うために必要または十分ではありません。

• 高フェリチン血症は、特定ではありませんが、非常に深刻です。 HLHの診断に役立つ所見

小児では、非常に高いフェリチン（8,000〜10,000を超える）は、ごくわずかな環境で発生するまれな検査所見です。 HLHの疑いを提起する必要があります。フェリチンの上昇に特徴的に関連するスティル病（全身性若年性炎症性関節炎、sJIA）の状況でも、極端な上昇はしばしば関連するマクロファージ活性化症候群（MAS）の兆候です。小児患者では、フェリチン> 10,000は90％以上の感度があり、HLHに特異的です。成人では、フェリチンの上昇の発見はHLHの診断にはるかに劣ります。パートナー病院内のフェリチン測定の記録をレビューしたある研究では、100人以上の患者が50,000人以上のフェリチンレベルで特定されました。そしてこれらの患者の20％未満がHLHを持っていました。逆に、HLHと診断された患者のフェリチンレベルは、500をわずかに超えるものから50,000を超えるものまで広範囲に及んだ。したがって、正常なフェリチンの負の予測値はHLHを除外するのに優れていますが、成人患者ではこの病気を診断するレベルのフェリチン上昇はありません。

• 機能研究NK細胞の数は、FHLHの診断に非常に役立ちます

成人の獲得HLHの診断にはあまり役立ちません。

どのような画像検査（もしあれば）血球貪食性リンパ組織球症（血球貪食症候群）の診断を下すまたは除外するのに役立ちますか？

N / A

患者が血球貪食性リンパ組織球症（血球貪食症候群）であると判断した場合、すぐにどのような治療を開始する必要がありますか？

HLHの患者は通常、急速に進行する全身性疾患を呈し、緊急の介入と集中的な支持療法が必要です。 HLHの臨床的疑いがある場合、絶対的な診断の確実性が達成される前に治療を開始する必要があるかもしれません。さらに、最初の提示時に家族性と二次的なHLHを区別することが不可能な場合があります。免疫系の迅速で効果的な抑制は初期治療の主な目標であり、プロバイダーの最善の臨床判断を使用して開始する必要があります。

FHLHまたはEBV関連HLHが疑われる小児の標準治療は、高HLH 94レジメンに従って、コルチコステロイド、エトポシド、およびシクロスポリンAを投与します。

小児および成人における続発性血球貪食症候群およびMASの管理は標準化されていません。血液学者/腫瘍学者およびリウマチ学者は、治療に対して異なるアプローチを取ります。

• MASの設定で

免疫グロブリン注入と高用量グルココルチコイドシクロスポリンはしばしば効果的であり、このアプローチはその状況で好まれます。

• 根底にあるリウマチ性疾患がなく、感染関連または特発性HLHのほとんどの患者は、より強力な免疫抑制を必要とします

この病気は成人ではまれであり、治療への確立されたアプローチはありません。ただし、これらの患者の予後が非常に悪いことを考えると、積極的な治療が必要です。成人向けに調整された確立されたプロトコルがないことを考えると、標準的な治療法は、小児患者で確立されたHLH94プロトコルを使用します。逸話的な成功を収めて試みられた他の免疫抑制剤には、腫瘍壊死因子（TNF）阻害剤、アナキンラ、およびカンパスが含まれます。臨床試験における新しい治療法には、インターフェロンガンマ（INFγ）阻害剤とルキソリチニブによるJAK1-2阻害が含まれます。

• 活動性悪性腫瘍が血球貪食症候群を引き起こしていることが判明した場合

根底にある癌に向けた治療を開始する必要があります。

より確実な治療法ですか？

家族性血球貪食性リンパ組織球症

HLHの化学免疫療法HLH 94レジメンは、ほとんどの場合、HLHに見られる過食症を効果的に抑制します。病気の臨床および実験室の症状は通常急速に改善します。ただし、兆候や症状が軽減しない場合や、免疫抑制が徐々に低下するにつれて再発する場合があります。ステロイド投与の再段階化、より頻繁なエトポシド投与、およびシクロスポリンの早期開始は、この状況で役立つ可能性があります。 CNSは治療失敗の可能性のある部位であり、CNS疾患の制御には、髄腔内療法（メトトレキサート+/-ヒドロコルチゾン）の投与が必要な場合があります。二次治療薬には、抗胸腺細胞グロブリン（ATG）、アナキンラ、エタネルセプトが含まれます。

FHLHの遺伝的診断が確立されている患者、または疾患の再活性化のために免疫抑制療法を中止できない患者では、同種造血細胞移植は治癒の可能性がある唯一の治療法です。

後天性血球貪食性リンパ組織球症

MASの患者は通常、ステロイド、静脈内免疫グロブリン（IVIG）、およびシクロスポリンAに反応しますが、再発エピソードが発生する可能性があります。これらのエピソードは、根底にある自己免疫疾患の発赤で発生し、同じ薬剤による反復治療に反応することがよくあります。

感染関連HLHまたは特発性後天性HLHの患者は、制御が非常に難しい疾患を患っています。急性ウイルス感染の状況では、ステロイドとIVIGの追加による基礎となる感染の治療は、感染が解決するまで十分かもしれませんが、多くの患者では、HLHの症状は活動的な感染の期間をはるかに超えて持続し、自己になります-持続する。エトポシドを含むレジメンによる早期介入は、疾患を制御するための最良の機会を提供する可能性があります。

支持文献は限られていますが、持続性および耐性疾患の患者は造血幹細胞移植で最もよく治療される可能性があります。特にGVHDによる移植関連の高い死亡率につながる可能性があるため、活動性の症候性疾患の患者への移植は推奨されません。アレムツズマブを使用して活動性疾患を制御するか、寛解している患者の準備レジメンの一部として、GVHDを軽減します。

合併症を軽減するのに役立つ他の治療法は何ですか？

治療を受けている患者HLHは、疾患と治療の骨髄抑制効果と免疫抑制効果に関連する感染性合併症のリスクが高いためです。ニューモシスチス肺炎と真菌感染症を予防するための予防的抗生物質が推奨されます。

患者と家族に予後について何を伝えるべきですか？

FHLHは、同種造血幹細胞移植がない限り、致命的な状態です。正常に実行されました。

二次HLHの治療後の転帰は、基礎疾患によって異なり、明確に定義されていません。しかし、証拠の増加は、同種造血幹細胞移植が確実な治癒の可能性が最も高いことを示唆しています。

小児のEBV関連HLHは、HLH 94プロトコルに非常によく反応し、1件の研究で100％の生存が報告されています。

成人の反応性は未定義のままであり、これも症候群の希少性を反映しています。

MASは、他の形態のHLHよりも標準的な免疫抑制療法によく反応する傾向がありますが、患者は再発エピソードを経験する可能性があります。根底にあるリウマチ性疾患の衰弱の経過をたどります。

成人の特発性HLHは予後が非常に悪く、死亡率は50％を超えます。まれであるため、疾患の迅速な認識と積極的な治療の早期投与により、転帰が改善する可能性があります。

もしもシナリオ

患者がエトポシドを含むレジメンを投与しても安全ですか？好中球減少症ですか？

HLHの血球減少症は、根底にある高サイトカイン血症とマクロファージの活性化を反映しています。したがって、好中球減少症に対して適切な治療を行うべきではありません。治療への適切な反応により、カウントは改善するはずです。

患者の肝機能検査に異常がある場合、エトポシドを含むレジメンを投与しても安全ですか？

HLHの明確な臨床基準ではありませんが、経アミン炎と高ビリルビン血症は、HLHの患者でしばしば顕著です。一部の患者は劇症肝不全を呈することさえあります。重度の肝機能障害に直面して、エトポシドは比較的禁忌ですが、これは適切な治療を施す緊急の必要性とバランスを取る必要があります。

HLHの肝機能障害の治療法を変更する方法についての明確なガイドラインはありません。孤立性高ビリルビン血症および/または軽度の経アミン炎の状況でエトポシドを投与することはおそらく合理的です。中等度の肝機能障害の状況では、25〜75％の用量減少により、肝機能が改善するにつれて増加できる治療法の導入が可能になる場合があります。

病態生理学

HLHは一般化された、極端な過炎症状態。 HLHのすべての機能は、マクロファージとT細胞、およびこれらの細胞が産生するサイトカインの活性化に起因します。

正常な免疫細胞エフェクター機能は、細胞溶解性顆粒の整然とした動員と脱顆粒に依存し、ウイルスの標的殺傷につながります感染した腫瘍細胞。通常、このプロセスは、さまざまな炎症性サイトカインの精緻化によって強化されます。このプロセスが標的の根絶に効率的につながらない場合、極端な高サイトカイン血症が起こり、HLHの症状が現れます。

家族性血球貪食性リンパ組織球症

細胞溶解機能に関与するタンパク質の遺伝的欠陥はFHLHを担当します。 FHLHには少なくとも5つのタイプがあります。 HLHの分子基盤は、家族性であると推定される多くの場合不明です。変異パーフォリン、哺乳類の非協調13-2（MUNC 13-2）、シンタキシン11またはシンタキシン11-BP（MUNC 18-2とも呼ばれる）の遺伝は、家族性症例の約半分を占めます。 2つのX連鎖型、XLP1とXLP2は、それぞれSH2D1aとBIRC-4の異常を持つ男性に発生します。さらに、HLHはグリシェリ症候群およびチェディアック東症候群に関連して発生する可能性があります。

後天性血球貪食性リンパ組織球症

• 感染関連HLH

感染に関連するHLHは、ヘルペスウイルス感染、特にEBVに関連して最も一般的に見られます。興味深いことに、EBVの設定でのHLHは、主にTリンパ球のEBV感染によって引き起こされます。正常なNKまたはT細胞の細胞傷害性は、活性化誘導T細胞死（AICD）と呼ばれる免疫反応を制御するフィードバックをもたらします。 HLHは、AICDの二次的失敗、マクロファージの刺激、および顕著なサイトカイン放出を伴う、感染細胞の標的殺傷の成功の失敗を反映しています。細胞溶解経路に識別可能な欠陥がない場合の細胞毒性の失敗の根拠は不明である。免疫抑制が細胞毒性の失敗に寄与する可能性があることが指摘されている。たとえば、チオプリンで治療された炎症性腸疾患の患者は、ヘルペスウイルス感染に関連してHLHを発症するリスクが高くなります。

• マクロファージ活性化症候群

マクロファージ活性化症候群は、根底にある造血系疾患の急性増悪の状況で頻繁に現れ、根底にある病気の多くの特徴と区別するのが難しい場合があります。

考慮することは魅力的ですマクロファージ活性化は、基礎疾患の誇張された症状であり、別個の実体ではないこと。これは、他の形態の後天性HLHとは異なり、この疾患がステロイド、シクロスポリン、およびIVIGによく反応する傾向があり、これらも基礎となる自己免疫素因を制御する可能性があるという観察によって裏付けられています。しかし、挑発的な研究により、sJIA患者のMASの出現は、FHLHで変異している遺伝子の1つであるMUNC13-4遺伝子の特定の多型に関連付けられています。実際、sJIAとMASの2人の患者は、MUNC13-4遺伝子に診断用FHLH変異があることがわかりました。

MASのsJIA患者の多型の有病率は50％を超えていましたが、正常な個人とMASのないsJIA患者はそれぞれ12％と8％でした。これは、自己免疫疾患と適応免疫応答の調節因子との間の新しい遺伝的連鎖の興味深い可能性を示唆しており、後天性HLHの発症を予測する免疫多型への重要な洞察をもたらす可能性もあります。

• HLHに関連する悪性腫瘍

HLHは、悪性腫瘍、最も一般的にはT細胞およびNK細胞のリンパ増殖性疾患を悪化させる可能性がありますが、骨髄性悪性腫瘍、まれに胚細胞腫瘍および固形腫瘍で報告されています。推奨事項には、炎症を制御するための治療が含まれますが、基礎となるのは、根底にある悪性腫瘍を対象とした一次治療です。

血球貪食性リンパ組織球症（血球貪食症候群）の診断に役立つ他の臨床症状は何ですか？

HLHは、上記の基準に基づく臨床診断です。

他にどのような追加の臨床検査を注文できますか？

上記の臨床検査は、HLHの診断を行うのに適しています。

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