血液透析患者の補正カルシウムを予測する式

要約

背景。従来のカルシウム補正式（補正された総カルシウム（mmol / L）= TCa（mmol / L）+ 0.02）は、血液透析（HD）患者の血清カルシウムの推定に広く適用されていますが、それは導出または検証されていません。 HD人口で。新しい処方が導き出され、HD患者の補正された血清カルシウムについて検証されました。

メソッド。総カルシウム（TCa）、イオン化カルシウム（iCa 2+）、マグネシウム、リン酸塩、アルブミン、重炭酸塩を60人のHD患者から収集して式を導き出しました。次に、237人の安定したHD患者の検証セットを調べ、被験者をiCa 2+に基づいて高、低、および正常カルシウム血症として分類しました。新しい式の一致は、クラス内相関係数（ICC）を使用して、ゴールドスタンダードとしてiCa2 +を使用して計算されました。これは、iCa 2+と、補正されていない総血清カルシウム（TCa）、従来の補正式、Orrell式、およびClase式の間の一致と比較されました。

結果。多重線形回帰を使用して、次の式が導き出されました：補正された総カルシウム（mmol / L）= TCa（mmol / L）+0.01。新しい式は、他のすべての式と比較して優れた一致を示しました。従来の式と比較して、新しい式とiCa 2+の間には、統計的に有意に大きな一致がありました（P < 0.01）。ただし、新しいフォーミュラは、オレルフォーミュラ、クレースフォーミュラ、または総カルシウムを大幅に上回っていませんでした。

結論。単純な新しい式を使用すると、非常に複雑なHD集団での従来の式と比較して、より適切な意思決定が可能になります。

はじめに

カルシウムの調節と恒常性は、血液透析（HD）の末期腎疾患患者の臨床管理において重要です。高カルシウム血症と低カルシウム血症の両方が、HD患者の死亡率の独立した予測因子として特定されています。ただし、血清カルシウムレベルの測定は、最初に思われるほど簡単ではありません。総血清カルシウム（TCa）を測定することはできますが、生物学的に活性なのはタンパク質に結合していないイオン化画分です。イオン化カルシウム（iCa 2+）は、すべてのラボで簡単にも日常的にも測定できません。したがって、TCaからiCa 2+または「補正された」総カルシウム（TCa corr）を推定するために、いくつかの式が導き出されました。

診療ガイドラインでは、修正されたカルシウムは、HDの患者の通常の低い範囲を対象とすることが示唆されています。残念ながら、ガイドラインには、どのカルシウム補正式を使用すべきかが記載されていません。

医学界は、1977年に匿名の著者によってBritish Medical Journalに掲載された記事に基づいて、カルシウム補正の公式を採用しました。この補正式、TCa corr = TCa（mmol / L）+ 0.02は、以前の7つの出版物を組み合わせた大まかな簡略化でしたが、Payne etalに誤って帰属されることがよくあります。 。この公式はヘルスケアに広く適用されており、多くの医学の教科書や雑誌で参照されています。注目すべきことに、ペインの最初の研究では、腎臓医学部門から患者が除外されました。多くの著者が、iCa 2+のゴールドスタンダードと比較して、特にHD患者に適用した場合、ペイン式およびその他の補正式のパフォーマンスが低いことを示しています。 、従来の公式は、HD患者のカルシウム曝露の推定に広く適用され続けています。この患者集団の補正された血清カルシウムの簡単で正確な推定を開発することは非常に望ましいことでした。

この研究の目的は、したがって、HD患者の補正されたTCaを推定するための新規で単純な式を導き出し、その後検証することでした。iCa+ 2のゴールドスタンダードを、従来の補正式、未補正のTCa、Orrell式、およびクレース式。新しい式が従来の式よりも優れていると仮定しました。

対象と方法

この実験は次の2つの部分に分けられました。ウィングは、臨床予測ルールの開発のためのガイドラインを提案しました。 1つ目は、補正された血清カルシウムの新しい式の導出であり、2つ目は、独立したデータセットでの新しい式の検証でした。

患者とサンプル分析

血液サンプルは、3つの三次医療病院の297人の慢性安定HD外来患者から収集されました。派生セットは、カナダのロンドンにある大学キャンパスのロンドン健康科学センターからの60人の患者で構成されていました。検証セットは、カナダのロンドンにあるウェストミンスターキャンパスのセントジョセフヘルスセンターとロンドンヘルスサイエンスセンターの237人の患者で構成されていました。サンプルは、定期的な毎月の生化学的検査の日に透析前に収集されました。動脈血は、患者の瘻または移植片から止血帯なしで収集されました。患者がトンネル型ヘパリンプライムカテーテルを使用していた場合、汚染を避けるために、カテーテルの容量以上の最初の血液サンプルを廃棄しました。血液はリチウムヘパリンチューブに採取されました。血漿はナトリウム、カリウム、リン酸、マグネシウム、アルブミン、TCaの測定に使用され、全血はiCa 2 +、pH、総CO 2（HCO -3）に使用されました。iCa2+のサンプル20分以内に検査されない場合は嫌気的に氷上で輸送されました。iCa2+はイオン選択的電極法を使用して測定されました。iCa2+の引用された実験室参照範囲は1.09〜1.30 mmol / Lであり、日中変動係数（CV）は1.1〜3.3％の範囲でした。ブロムクレゾールパープル（BCP）色素結合アッセイは、アルブミン測定のために新鮮な血漿で実施されました。総カルシウムとアルブミンの両方が、LX20ベックマンコールターアナライザーを使用して測定されました。 lアルブミンの異常基準範囲は35〜50 g / Lで、日中のCVは1.4〜1.7％、TCaの場合は2.12〜2.62 mmol / L、日中のCVは1.21〜1.29％でした。

統計分析

導出セット（n = 60）を使用して、後方除去を伴う段階的多重線形回帰を実行し、潜在的な説明変数TCa、アルブミン、リン酸、 iCa2 +上のマグネシウムと重炭酸塩。簡単にするために、TCacorrは他の人が考えているiCa2 +の2倍に等しいと仮定しました。したがって、従属変数は（2×iCa 2+）でした。被験者は、iCa 2+基準範囲に基づいて、高カルシウム血症、低カルシウム血症、および正常カルシウム血症に分類されました。

医師として、私たちは、測定値が患者を正常または異常として正しく二分するかどうかよりも、患者が標準から逸脱する程度に関心があります。したがって、ゴールドスタンダードとさまざまな公式の間の一致を評価するために、Clase etal。の方法論に従いました。 。 iCa 2+を式ベースの値と直接比較するには、最初にデータを正規化する必要がありました。これを行うために、最初に、通常の範囲（iCa 2+：1.09–1.30 mmol / L; TCa：2.12– 2.62 mmol / L）がそれぞれの95％信頼区間を表すと仮定しました。次に、各測定値をzスコアzCa =（Ca測定値-平均）/ SDに変換しました。次に、zスコアを比較して、各測定値が平均/正常範囲からどれだけ極端であるかを評価しました。次に、クラス内相関係数（ICC）を使用して、各式とiCa2 +の間の一致レベルを評価しました。 ICCは、Donner etal。によって記述された方法論に従って比較されました。依存するICCの同等性をテストするため。また、テストした各式で誤分類された患者数に関するデータも示します。ゴールドスタンダードとしてiCa2 +を使用して、各式の偽陰性と偽陽性の両方の合計を示します。次に、この値をパーセンテージに変換して、不一致の割合（または100％-一致の割合）を算出します。

結果

導出

元のモデルでは、総カルシウム、アルブミン、マグネシウム、およびリン酸塩は、P 0.05。方程式へのリン酸塩とマグネシウムの数値的寄与は小さく、節約のために、これら2つの変数を除外したモデルが構築されました。最終的な回帰式は、（2×iCa 2 +）= 0.18 + 1.038（TCa）− 0.0093（アルブミン）でした（表1を参照）。

検証

検証セットを構成する237人の被験者のiCa2 +、TCa、およびアルブミンの平均値と範囲を表2にまとめています。 iCa 2+ > 1.30 mmol / Lとして定義された検証セットにおける高カルシウム血症のポイント有病率は5.4％でした。 iCa 2+ < 1.09 mmol / Lとして定義される低カルシウム血症のポイント有病率は27％でした。

iCa2 +と比較した式のICCは表3のとおりです。 ICCは、0.689の値を持つ新しい式で最も高く、従来の式0.480ではかなり劣っていました。ただし、Orrellフォーミュラ、Claseフォーミュラ、および未補正の総カルシウムはかなり良好に機能し、ICCはそれぞれ0.668、0.642、0.642でした。新しい式よりも優れたパフォーマンスを発揮する推定量は他にありません。表4に示すように、不一致の割合を評価すると、新しい式は他の式を引き続き上回りました。

従来の式とiCa2 +の相関は、新しい式よりも大幅に低かった（P < 0.01）。ただし、新しいフォーミュラは、オレルフォーミュラ、クレースフォーミュラ、または未補正の総カルシウムを大幅に上回っていませんでした。

ディスカッション

1935年にマクリーンとヘイスティングスが総カルシウムとタンパク質から補正されたiCa2 +を予測した最初のアルゴリズム以来、この推定を改善するために多くの公式が採用されてきました。アルブミンと血清カルシウムの間の有意な関係が報告されているため、多くの処方でアルブミンの総カルシウムが調整されています。これまでのさまざまな式の中で、粗修飾式TCa corr（mmol / L）= TCa（mmol / L）+0.02が最も広く適用されています。進行した腎疾患の集団での検証が不足しているにもかかわらず、腎臓病学の分野を含む医学文献に引き続き登場しています。 Goransson etal。ゴールドスタンダードまたはiCa2 +と比較して性能が低いため、アルブミンの正しいCa測定値を放棄することを提案しています。ただし、リソースに大きな影響を与えることなくiCa 2+カルシウムを測定できるようになるまで、これは広く採用されない可能性があります。

60人のHD患者の導出セットを使用して、HD患者のカルシウムレベルを推定するために、単純な式TCa corr（mmol / L）= TCa（mmol / L）+0.01を導出しました。その後、237人のHD患者の独立したセットで式を検証し、従来の補正式よりも優れていること、およびOrrell式、Clase式、および未補正TCaと比較してパフォーマンスが向上していることを示しました。ゴールドスタンダードと私たちの新しい公式の間の合意は最大でした。さまざまなセンターでのiCa2 +の正常範囲がさまざまであるため、iCa 2+の代替基準範囲（1.15〜1.35 mmol / l）を使用して感度分析を実行しました。新しいフォーミュラは、他のすべてのフォーミュラを上回り続けました。実際、この基準範囲では、従来の式やクレース式よりもゴールドスタンダードとの一致度が大幅に高いことがわかりました。

ゴールドスタンダードとしてiCa2 +を選択し、pH補正されたiCa2 +は選択しませんでした。この主題に関する最近の文献の多くは、透析患者にかなりの程度の代謝性アシドーシスがあることを示唆しています。したがって、pHを補正すると、iCa2 +の真の濃度が過小評価されます。

HDの母集団に特に関連して、既存の補正式の適用性がますます疑問視されています。この集団は、患者がしばしば低アルブミン血症であり、カルシウム恒常性が変化するという点で独特です。 Clase etal。 HD患者におけるさまざまな矯正戦略のパフォーマンスをレビューしました。調べた4つの式のうち、Orrell式のみが未補正のTCaよりも優れたiCa2 +の予測を提供しました。元の単純化されていないペイン式を含む2つの式は、一貫してiCa 2+を過大評価していましたが、Orrell etal。低アルブミンレベルではiCa2 +を過大評価し、高アルブミンレベルではiCa2 +を過小評価する傾向がありました。私たちの新しいフォーミュラは、従来の補正フォーミュラ、未補正のTCa、およびOrrell andClaseフォーミュラを上回りました。

興味深いことに、私たちの研究と同様に、未修正のTCaはiCa2 +とよく一致することが他の研究で示されています。 Ladensonらによるレビュー。さまざまな患者の中で、タンパク質、アルブミン、pHについてTCaを補正した13の公開された処方のうち、元のPayne処方を含め、補正されていないTCa単独よりも優れた性能を示したものはありませんでした。私たちの研究、およびClase etal。 、補正されていない総血清は、他の補正式と同様の程度でiCa2 +と一致することがわかりました。これは、アルブミンを修正する必要性に疑問を投げかけます。特に、未補正の総血清のICCが、最高のパフォーマンスの処方と有意に異ならなかったことを考えると。

HD集団における低アルブミン血症の程度の変化は、以前の補正式の不正確さの1つの原因である可能性があります。実際、ペインらは、ネフローゼ症候群などの低アルブミン状態や極端なカルシウム範囲では、その処方が信頼できない可能性があることを示唆しています。非アルブミンタンパク質に結合したカルシウムの量と血清アルブミンレベルの間には反比例の関係があります。具体的には、アルブミンレベルが低下するにつれて、非アルブミン結合タンパク質に結合するカルシウムの割合が高くなります。狭い範囲のアルブミンレベル内の患者に由来する処方は、非アルブミンタンパク質に対するカルシウムのこの増加した親和性を説明できないことにより、低アルブミンの補正を過大評価する可能性があります。したがって、これらの処方は、腎不全などの低アルブミン血症状態のカルシウムを過大評価する傾向があります。

私たちの処方は、BCP染色を使用してアルブミンとブロムクレゾールグリーン（BCG）を測定したという点で、以前の処方に比べて方法論的な利点もあります。 BCGの使用に関して報告されている問題には、グロブリンとの非特異的結合、およびヘパリンまたはフィブリノーゲンを含む血清サンプル中の誤って上昇したアルブミンレベルが含まれます。また、いくつかの研究では、特定の臨床状況でBCPを使用してアルブミンを測定することの難しさが示されています。しかし、BCPおよびBCGによるアルブミン測定値を比濁法および免疫比濁法のゴールドスタンダードと比較したHD患者を対象とした2つの大規模な研究では、BCPとそれぞれのゴールドスタンダードとの相関が良好であることがわかりました。 Carfey etal。 BCGの使用は、HD患者のアルブミンの体系的な過大評価をもたらし、低アルブミン血症のHD患者で最大の不一致が見られることを示しました。尿毒症患者におけるBCGへの他のタンパク質の非特異的結合の増加は、エラーの考えられる説明として示唆されました。 Clase etal。 50人の安定したHD患者に基づいた補正式を提案しました。これらの研究者は、BCGを使用してアルブミンを測定しました。これは、検証セットのパフォーマンスの低下を説明している可能性があります。

結論

現在広く使用されている血清カルシウムTCacorr（mmol / L）= TCa（mmol / L）+ 0.02の補正式は、との一致が非常に不十分です。 HD患者におけるiCa2 +のゴールドスタンダード。現在利用可能な公式はいずれも、HD集団で導出され、その後検証されていません。私たちの新しい式、TCa corr（mmol / L）= TCa（mmol / L）+ 0.01は、アルブミンの血清カルシウムの補正についてHD患者で独自に導出および検証され、従来の式と比較してiCa2 +との一致が大幅に向上しています。式。それほど重要ではありませんが、私たちの式は、Orrell式、Clase式、および未修正のTCaよりも優れたパフォーマンスを発揮します。 HD患者では、従来の補正式の使用を中止することをお勧めします。また、カルシウム補正に新規で単純な式を使用すると、この非常に複雑な集団でより適切な意思決定が可能になることをお勧めします。

編集者、査読者、Amit XGarg博士とGY Zou博士に、原稿に関する有益なアドバイスとフィードバックを提供してくれたことに感謝します。

利益相反に関する声明。宣言されていません。