改造されたCART細胞療法は最初の臨床試験で副作用を減らす

2020年2月20日NCIスタッフによる

数十年の間に、NCIの科学者は小説の広範な基礎を築きました。最終的には、リンパ腫の成人に対するCART細胞療法であるaxicabtageneciloleucel（Yescarta）になる治療法です。

この治療法は、非常に進行した癌の一部の患者に長期的な寛解をもたらす可能性がありますが、発話の問題、震え、せん妄、発作などの神経学的副作用を引き起こす可能性もあります。一部の副作用は重篤または致命的となる可能性があります。

したがって、2017年、NCIの研究者は、より安全で効果的な治療法を作成することを目的として、元のCART細胞の設計を微調整しました。現在、改造されたCAR T細胞の最初の臨床試験の結果は、それらが目標の一部を達成した可能性があることを示唆しています。

新しい治療法は、以前の試験で行った元の治療法よりもはるかに少ない神経学的副作用を引き起こしました。それでも、それは同様に効果的でした。調査結果は1月20日にNatureMedicineで報告されました。

「この試験の20人の患者のうち、1人だけが重度の神経学的副作用を持っていたことは注目に値します」とNCIのセンターの副研究員ジェニファー・ブルドノ医学博士は述べました。癌研究。

「これは、CAR T細胞がどのように機能し、より安全なCARTを作成するかについての現在の理解における重要な進歩のようです」と医療のDavidMaloney、MD、Ph.D。は述べています。研究に関与しなかったフレッドハッチンソン癌研究センターの細胞免疫療法のディレクター。

しかし、研究は関与する患者の数が少ないことと、患者の転帰が追跡されている時間が比較的短いことによって制限されていると彼は付け加えた。

T細胞が新しいCARを取得する

CAR T細胞療法では、患者自身のT細胞（白血球の一種）に、CARまたはキメラと呼ばれる特殊なタンパク質を使用します。抗原受容体。この受容体は、T細胞が人のがんを見つけて殺すのに役立ちます。

NCIチームの改造されたCARは、いくつかの点で元のCARとは異なります。たとえば、元のCARの2つのセクション（ヒンジドメインと膜貫通ドメインと呼ばれる）が置き換えられました。そして、もともとマウスで見つかったタンパク質フラグメントで構成されていた別のセクションは、人間で見つかった同様のフラグメントと交換されました。しかし、元のCARと同様に、新しいCARもリンパ腫細胞の表面をちりばめた分子であるCD19を標的としています。

以前の研究室での研究で、研究者たちは、新しいCARで武装したT細胞がマウスの腫瘍の成長を遅らせることを発見しました。また、元のCAR T細胞と比較して、新しいCART細胞はサイトカインと呼ばれる物質のレベルが低くなっています。

科学者は、CAR T細胞が神経学的副作用を引き起こす方法を完全には理解していませんが、サイトカインは部分的に非難。サイトカインは、CART細胞療法のもう1つの潜在的に生命を脅かす副作用であるサイトカイン放出症候群の原因でもあります。

これらの有望な結果により、チームは改造されたCART細胞のヒトでの最初の研究を進めました。

サイトカインが少なく、神経学的副作用が少ない

新しい試験では、Brudno博士と彼女の同僚は、B細胞リンパ腫の20人の患者に新しいCART細胞療法を施しました。

全体として、4人の患者（20％）が何らかの神経毒性を経験しました。3人は軽度の影響を経験し、1人（5％）はステロイド（免疫系を弱める薬）による治療後にすぐに消える重度の影響を経験しました。 ）。

B細胞リンパ腫の22人を対象とした最初のCART細胞療法の初期の研究では、17人（77％）が何らかの神経毒性を経験し、11人の患者（50％）が重度の症状を経験しました。

新しい試験の2人の患者（10％）と以前の試験の4人（18％）は重度のサイトカイン放出症候群を持っていました。 Brudno博士は、新しい治療法では「類似していることは好ましいように思われるが、確実に頻度が低いかどうかを判断するのは難しい」と述べた。

新しい治療法で治療された患者の血中のサイトカインレベルは低かった。科学者たちは、元の治療を受けた患者よりも、新しい治療が神経学的副作用を引き起こさなかった理由を説明している可能性があることを発見しました。

両方の試験で、研究者は同じ方法を使用して重症度を評価しました。 Brudno博士は、神経学的毒性とサイトカイン放出症候群について述べた。

2つの試験には他にも類似点がありますが、たとえば同じ施設で実施されたものですが、独立した研究の結果を比較するのは難しいと彼女は言いました。

付着するCART細胞

現在のCART細胞療法の問題の1つは、細胞が患者の体内であまり長く持続しないことです。これは、人間の免疫システムがマウスタンパク質をなじみのないものと見なし、CART細胞を破壊する可能性があるためです。

チームの目標の一部は、より長く付着する、または持続するCART細胞を作成することでした。彼らは、すべてのヒトタンパク質で作られたCARを備えたT細胞は、マウスタンパク質を含むCARを備えた細胞よりも長持ちする可能性があると推論しました。

患者の免疫系がヒトタンパク質で作られたCARを無視する場合、CAR T細胞はより長持ちし、より効果的である可能性がある、とBrudno博士は説明しました。

そうかもしれません。新しい治療法のために。治療を受けてから1か月後、新しい治療を受けた患者の血液には、元の治療を受けた患者よりも高いレベルのCART細胞がありました。

これらの所見は「励みになり」、マロニー博士は、将来の研究で調査されたと述べた。

新しいCART細胞は、元のCAR T細胞よりも長く持続するように見えるが、より効果的ではないようである。両方の試験で、半分以上が参加者の（55％）が完全に寛解しました。

しかし、「毒性が低いことに加えて、このCART細胞製品の非常に優れた有効性」を見るのは「心強い」です。

有益な再設計

CAR T細胞療法は、非常に軽度から重度で生命を脅かすものまで、さまざまな神経学的影響をもたらす可能性があると、ブルドノ博士は説明しました。

これらの副作用は、現在利用可能なすべてのCAR T細胞療法に関連しています。2つはFDAの承認を受けており、もう1つはFDAの承認待ちです。マロニー博士は次のように述べています。重度の神経毒性の割合は5％から50％の範囲でした。

他の臨床試験では、より安全になるように再設計されたCART細胞療法がテストされているとマロニー博士は述べています。新しいNCI研究は、神経毒性に影響を与えることが以前は知られていなかったCART細胞設計の側面を特定していると彼は述べた。

「しかし、それを新しい市販製品に変換する方法や市販製品をアップグレードする方法は、まったく別の問題です」と彼は言いました。個々の患者ごとにCAR T細胞療法を製造することは、複雑で費用のかかるプロセスです。高度に専門化された施設でのみ行うことができます。

現在、James Kochenderfer、MDが率いるNCIチームは、別の種類の血液を持つ人々を対象としたさまざまなCART細胞療法の臨床試験の実施に焦点を当てています。癌、多発性骨髄腫。