2種類のラクナ梗塞

ラクナ梗塞は、主に小さな穿孔動脈を閉塞する小血管疾患によって引き起こされます。剖検で、Fisher1は2種類の根底にある血管病変を区別しました：脂肪硝子変性症と微小アテローム性動脈硬化症。脂肪硝子変性症は主に生涯に高血圧を患った患者に見られたが、フィッシャーが発見した裂孔は小さく、複数で、無症候性であった。微小アテローム性動脈硬化症は、主に単一のより大きな症候性の裂孔を有する患者に見られた。 CTでの脳室周囲の白質低密度、またはいわゆる白血球無症候性（LA）は、小動脈を穿孔する白質の脂肪硝子変性によっても引き起こされます。2LAは高血圧にも関連しています。3以前に、1以上のラクナ発作患者が見つかりました。 CTでの無症候性ラクナ梗塞は、無症候性の小さな深部梗塞のない患者よりもかなり頻繁にLAと高血圧を発症しました4。さらに、症候性ラクナ梗塞は無症候性のものよりも大きいことがわかりました。これらのデータは、フィッシャーの病理学的所見と一致していました。これらのデータから、基礎となる2種類の小血管病変（脂肪硝子変性症と微小アテローム性動脈硬化症）は生涯で区別でき、高血圧、特に重度の高血圧症は脂肪硝子変性症とより強く関連していると仮定しました。4病理学研究では「動脈硬化症」という用語が示唆されました。この選好の背後にある理由は研究間で異なりますが、脂肪硝子変性よりも適切です。2,5

臨床研究の結果6,7脳血管反応性に関する研究8,9または脳血流10,11同様の小血管血管障害がLAと複数の小さな深部梗塞の両方の根底にあるというさらなる証拠は、主にラクナ脳卒中で両方の現象の顕著な進行を示した追跡CT研究から得られました。他の2つの研究でも、ラクナ脳卒中における白質病変の進行が示されました15,16。一部の研究者は、賛成の証拠を発見しませんでした。 2つの異なるタイプのラクナ発作に関する仮説17、18、または以前に述べた、サイレントラクナ発作とLAの同様の根底にある病理は依然として不明である19。病変の進行が最初のラクナ発作後の予後にどのように影響するかは不明である。単一の症候性ラクナ発作の患者が、付随する無症候性ラクナ病変の患者よりも長期にわたって予後が良好である場合、これは、2つの異なるタイプのラクナ発作を支持するさらなる議論を提供します。この仮説をテストするために、最初のラクナ脳卒中の339人の患者を対象に追跡調査を実施しました。

患者と方法

患者はマーストリヒトに登録されました脳卒中登録。これは、すべての脳卒中患者のマーストリヒト大学病院の将来の登録です> 18歳で症状が続く> 24時間。14患者は1987年7月から1992年3月まで前向きかつ連続して登録されました。最後のフォローアップは1995年5月に完了しました。

すべての患者は入院後、または最初の外来診療時にできるだけ早く検査されました。 。日常的な調査には、標準的な血液および尿の分析、12誘導心電図、胸部X線、超音波検査、および脳CTスキャンまたはMRIが含まれていました。この研究に患者を含めた時点では、MRIは通常の使用には利用できなかったため、ニューロイメージングデータはCTに基づいていました。心エコー検査、24時間（ホルター）モニタリング、および脳血管造影が選択された患者で実施されました。データは標準形式で登録されました。

ラクナ梗塞は、皮質下（大脳基底核、内包、脳幹）からなる単一の穿孔動脈の閉塞と互換性のあるCT病変を伴う急性脳卒中症候群として定義されました。 、直径< 15 mmの、小さく、はっきりと境界が定められた低密度病変。そのような病変が見られなかった場合、またはCTが実行されなかった場合、意識を乱すことなく、3つの身体部分（顔、腕、脚）のうち少なくとも2つ全体を含む片側運動および/または感覚徴候の確立された基準を使用しました、視野、言語、または他の皮質機能。純粋な運動性脳卒中、感覚運動性脳卒中、純粋な感覚性脳卒中、および無力性片麻痺/構音障害不器用手症候群の4つのラクナ症候群を区別しました。20

脳卒中の種類と可能性のある部位を知っているが、盲目である2人の神経科医結果データについては、前述のように、CTスキャンを個別に独立して調べました4。意見が一致しない場合は、議論によって合意に達するようにしました。コンセンサスが得られなかった場合、CTはその特定の項目について陰性と見なされました。無症候性脳梗塞は、他の場所で説明されているように定義されました21。CTで無症候性のラクナ病変が1つ以上ある患者（LACI +）とそのような病変のない患者（LACI-）を区別しました。両方のタイプをさらに対比するために、少なくとも1つの無症候性のラクナ病変とLAを伴うラクナ患者（LACI + / +）と、これらの特徴を持たない患者（LACI-/-）を比較しました。

年齢と性別、次の血管リスク要因が記録されました：高血圧（既知の高血圧、治療されているかどうか、または脳卒中前の少なくとも2つの血圧記録> 160/90 mmHgまたは>脳卒中の1週間後）、真性糖尿病（DM;既知の糖尿病、治療済みかどうか、空腹時血清グルコース> 7 mmol / L、または食後レベル>脳卒中の前または少なくとも3日後の少なくとも2回の別々の機会に、11 mmol / L）、虚血性心臓病（既知または治療されたアンギナペクトリス、老人の存在（> 6週間）心筋梗塞、または典型的なECGの変化）、および重大な頸動脈狭窄（>同側内部頸動脈の50％の直径減少）超音波または血管造影による非侵襲的調査で記録されたid動脈）。ハンディキャップは修正ランキンスコアで評価されました22。また、修正ランキンスコアを使用して初期脳卒中の重症度を測定しました。ランキンスケールは、急性脳卒中期の機能障害の程度を測定するようには設計されていないことに気づきましたが、使いやすさと使いやすさから、このスケールを使用することにしました。機能的結果の統計分析のために、ランキンスコアを機能的に独立した（ランキンスコア0、1、2、または3）と機能的に依存した（ランキンスコア4または5）の2つのカテゴリに二分しました。慢性閉塞性肺疾患LAは、脳室周囲または深部白質における限局性またはびまん性の低密度として定義され、皮質を伴わず、梗塞と区別するための明確なマージンがありません。再発性脳卒中の診断では、最初の脳卒中から少なくとも72時間後に発生した薬物療法または併発疾患の副作用に起因するものではない、新たな神経学的欠損または既存の欠損の悪化の証拠がなければなりませんでした。そのような新たな欠陥なしに日常機能の悪化に苦しんでいる患者は、再発性脳卒中症例として登録されなかった。また、CTスキャンを繰り返した際の新しい無症候性病変は含まれていませんでした。再発性脳卒中のサブタイプは、CTを介して、またはCTが実行されなかった場合は臨床情報のみから定義されました。異なる虚血性再発性脳卒中サブタイプについては、最初のイベントと同じ定義が使用されました。

CTが脳内血腫と放射線学的に互換性のある超高密度病変を示した場合、または臨床的である場合、脳内出血は再発性脳卒中として記録されました。スキャンが行われなかった場合、写真は頭蓋内血腫を強く示唆していました。これらは主に、脳卒中の発症から2日以内に死亡し、テント間ヘルニアの兆候が見られたが、初期の限局性異常は観察されなかった患者、または脳卒中の発症直後に頭痛、嘔吐、またはその両方が報告されて意識が著しく低下した患者でした23。脳内出血の患者はいません再発性脳卒中は抗凝固剤を使用したため。

断面追跡を実施しました。フォローアップのために失われた患者はいなかった。再発性脳卒中後に当院に再入院した患者のデータが得られた。まだ定期的に外来を訪れている患者のデータが記録されました。患者が外来部門を訪問しなくなった場合、最初のステップは、患者の一般開業医への標準的な電話インタビューでした。患者の一般開業医が不明な場合、または患者がマーストリヒト地域から移動した場合は、電話で患者または患者の親戚にインタビューしました。また、患者がそのような施設に入院し、患者の記録から、または主治医にインタビューすることによって関連データを取得した場合は、養護施設を訪問しました。

死因は、最初の脳卒中、再発性脳卒中、心筋と定義されました。梗塞、その他の心臓病、非心臓血管イベント、肺疾患、癌、最初のまたは再発性脳卒中に起因するその他の特定の死因、心筋梗塞、その他の心臓病、その他の血管疾患、または突然死。

研究人口

998人の初めての脳梗塞患者のうち、339人（34％）が脳卒中を起こしました。これらのうち、333人は最初の脳卒中時に少なくとも1つのCTを持っていました。再発性脳卒中の48人の患者のうち、37人の患者が当院に入院し、すべての再発のうち36人（75％）でCTが実施されました。

最初の脳卒中から最後のフォローまでの平均±SD時間-upは、無症候性病変のあるグループでは785±479日、症状のないグループでは865±545日でした。生存者の場合、追跡期間の平均は、無症候性病変のあるグループで872±459日、ないグループで953±526日でした。

統計分析

両方のラクナサブタイプについて、ベースライン特性を計算して比較しました。同じテストを使用して、30日、1年、および総死亡率を比較しました。 30日、1年、および全脳卒中の再発;脳卒中サブタイプ間の最終的な機能的結果。一部の関連付けは、多変量ロジスティック回帰分析でテストされました。生存率と脳卒中の再発に関するCox回帰分析は、標準モデルにラクナサブタイプを追加して行われました。その後、LAが追加され、時間依存分析で有意な予測因子を探しました。異なる層としてラクナサブタイプを使用し、有意性のログランク検定を使用して、生存および再発性脳卒中のない生存についてカプランマイヤー曲線を作成しました。再発性脳卒中サブタイプの比較には、単変量χ2分析を使用しました。

結果

死亡率

再発性脳卒中

再発性脳卒中の数は2倍でしたフォローアップ終了時のLACI +グループの脳卒中（表1）。 LACI +とLACI-の30日間の脳卒中再発率のORの点推定値は4.08でしたが、その差は統計的に有意ではありませんでした。コックス回帰は、脳卒中再発の独立した予測因子として、DM（OR、2.08; 95％CI、1.12〜3.88; P = 0.021）およびLACI +対LACI-（OR、1.94; 95％CI、1.08〜3.48; P = 0.025）を検出しました。 6回の再発性脳卒中は頭蓋内出血であり、そのうち5回はLACI +グループで発生し、このグループの全再発の4分の1を構成しましたが、LACI-グループでは再発の4％のみが出血でした（表2）。 14の非ラクナ再発性梗塞のうち、9つはLACI-グループで発生しました。再発性脳卒中のない生存のカプランマイヤー曲線を図2に示します。LACI+はLACI-よりも脳卒中のない生存が良好ではありませんでした（ログランク検定、P = 0.0121）。

フォローアップ終了時の機能的転帰

LACI + / +およびLACI-/-の制限付き分析

ディスカッション

このかなり大きく、明確に定義されたグループラクナ発作の患者では、高血圧とLAが、CTで1つ以上の無症候性の深い小さな虚血性病変を伴うラクナ発作と関連していることがわかりました。この発見は、私たちの最初のより小さなシリーズからの発見と一致します。4病理学的研究により、髄質小血管細動脈硬化症がLAの根底にある血管障害であることがわかりました2,5。高血圧が主要な危険因子であり、おそらくより重度の高血圧がさらに重要である、小さく、深く、沈黙の病変を併発している患者4。一部の著者は、この仮説を支持する証拠を発見しなかったが、彼らの研究デザインは、 17,18しかし、他の人は2つの異なるタイプのラクナ発作の考えを支持しました。6–8,10,12,13 CT追跡調査は仮説を支持し、通常の二次脳卒中にもかかわらず病変が時間とともに進行することを示しました。予防治療14。我々の発見とは対照的に、Corea et al24は無症候性病変の存在と予後との関係を検出しなかったが、それらのシリーズはほとんど私たちの5分の1です。

2つのグループ間で予後が異なり、CTで1以上の無症候性病変を有する患者の予後はより不良であるため、現在の結果は2つの異なるラクナ発作タイプのアイデアに証拠を追加します。 。 LACI + / +患者とLACI-/-患者を比較することにより、グループをより明確に対比すると、予後の違いはさらに顕著になりました。したがって、危険因子が異なり、LAとの関連が異なり、病変の進行が異なり、予後が異なるため、基礎となる血管障害が異なる2つのラクナ発作実体についてよく話すことができます：単一の症候性ラクナ発作と細動脈硬化症のほとんどの患者における小血管アテローム性動脈硬化症1つ以上の無症候性ラクナ病変のある患者。細動脈硬化症は、原発性脳内出血の最も頻繁な根底にある血管障害でもあり、高血圧が最も重要な危険因子です25,26。ラクナ梗塞と高血圧は原発性脳内出血の予測因子ですが、白質病変も原発性脳内出血に関連しています27。 Samuelsson et al28は、最初のラクナ梗塞における脳卒中再発の15％が出血であることを発見しました。1つ以上の無症候性病変を有する患者の全再発性脳卒中の4分の1およびより選択されたグループの3分の1が原発性脳内出血であったという事実は、これらの患者の根底にある血管障害としての細動脈硬化症の考えをさらに支持します。

以前、私たちは、ほとんどの最初の症候性のラクナ梗塞が前脈絡膜動脈によって供給される領域に位置するのに対し、ほとんどの無症候性病変は、レンチキュロストリエートペネトレーターによって供給される領域に位置することを発見しました。4,29病理学的に不均一であることに加えて高血圧に対する血管壁の反応、これらの2つの異なる血管系は、高血圧に対する感受性が異なります。細動脈硬化症の発症には、より重度の高血圧が必要になる場合があります。 LAの存在に関連していたため、夜間の血圧低下の減少がないことが役割を果たす可能性があります30,31。ただし、これはさらなる研究のために残されています。もう1つの可能性は、重度の高血圧と脳細動脈硬化症に共通の、まだ不明な原因があることです。

2種類のラクナ発作が相互に排他的ではないことは明らかです。さまざまな虚血性脳卒中サブタイプに複数の病態生理学的メカニズムが存在する可能性があります32。Cupinietal33は最近、脳血管反応性の障害とサイレント皮質下梗塞の存在との間に強い関連性があることを発見しました。これは、この患者グループにおける血行力学的要因の役割を示しています。高血圧は、一般的に脳卒中の特に重要な主要または原因となる危険因子です。

さまざまな虚血性脳卒中のサブグループを区別しようとすることは、単なる疫学的な髪の毛の分裂以上のものです。明確に定義された個別の脳卒中実体を特定することで、細胞分子レベルでの疾患の根本的な原因の研究が容易になる可能性があります。脳卒中のリスクを高めるさまざまな遺伝的異常が知られていますが、一般的にアテローム性動脈硬化症の分子基盤はとらえどころのないままです。さらに、測定可能なゲノム多型のスクリーニングは、これまでのところ、疾患の根底にある細胞生物学的異常への洞察の実質的な増加につながっていません。病気を研究する方法のスペクトルの「集中側」は、脳卒中の病因と治療の可能性についてかなりの洞察をもたらしました。「分割側」は、基本的な異常についてのさらなる洞察を得るために従うべきタイムリーで追加のルートかもしれません。根底にある虚血性脳梗塞。

脚注