DISCUSSION

骨は、継続的なターンオーバーまたはリモデリング中の動的組織です。これは、特殊な骨細胞、石灰化および非石灰化結合組織マトリックス、および骨髄腔、血管管、小管、および骨細胞を含む裂孔を含む空間で構成されています。骨細胞の2つの主要なタイプは、骨芽細胞と破骨細胞です（1）。

骨芽細胞は、多能性間葉系幹細胞に由来し、骨形成に関与しています。破骨細胞は、造血細胞の骨髄系細胞の単核前駆細胞に由来する多核細胞です。核因子κBリガンドの受容体活性化因子（RANKL）とマクロファージコロニー刺激因子（M-CSF）は、破骨細胞の発生、機能、生存に不可欠です（1）。完全に分化した破骨細胞は、酸性化とタンパク質分解消化によって骨ミネラルを溶解し、骨基質を分解します（1、2）。骨密度は、骨芽細胞と破骨細胞の相対的な機能に依存しています（1–3）。吸収と形成の不均衡を伴う高または低のリモデリング率は、骨量の減少または増加に関連している可能性があります。

びまん性骨硬化症の原因

失敗によるリモデリングの不均衡吸収プロセスは、緻密な（硬化性の）骨をもたらす可能性があります。びまん性硬化性骨病変のいくつかの原因が報告されています。これらには、血液学的状態（鎌状赤血球症）、悪性腫瘍（白血病、骨髄増殖性疾患、転移性骨疾患）、化学的中毒（フッ化物、鉛）、および先天性状態（大理石骨病、膿疱症）が含まれます（4）。

MOST可能性のある診断

血液学的疾患および悪性腫瘍は、臨床的、血液学的、および放射線学的所見に基づいて除外されました。化学中毒を示唆する明らかな病歴はなく、血中鉛濃度は検出できませんでした。増加したCK-BB画分の存在は、大理石骨病を他の硬化性骨障害と区別します（5）。幼児期の症状、硬化症を伴う骨折、および狭窄性耳道は、大理石骨病の中間形態の診断を強く示唆しています。ただし、中期および遅発性の常染色体優性（AD）大理石骨病（アルバース-シェーンベルク病）を正確に区別することはできません。遺伝学的研究は行われていませんが、LDとASTの増加に伴う生化学的変化は、塩化物チャネル、電圧感受性7（CLCN7）8変異を強く示唆しています（5）。

大理石骨病

大理石骨病は、骨密度の著しい増加を特徴とする遺伝性疾患のまれな臨床的および遺伝的に不均一なグループです。 1904年に状態と放射線所見を最初に説明したドイツの放射線科医にちなんで「大理石骨病」またはアルバースシェーンベルク病としても知られています（2–4）。

この病気は分化の欠陥によって引き起こされます。または破骨細胞の機能。多くの変異が、ヒトの大理石骨病の原因として特定されています。破骨細胞に富む大理石骨病の多くの形態は、骨吸収の酸性化プロセスに関与するタンパク質を発現する遺伝子の突然変異によって引き起こされます（2）。主な遺伝子は、破骨細胞特異的プロトンポンプサブユニット、T細胞、免疫調節因子1、ATPase、H +輸送、リソソームV0サブユニットA3（TCIRG1）（液胞ATPaseのa3サブユニットをコード化）、CLCN7（破骨細胞特異的塩化物をコード化）です。チャネル）、および炭酸脱水酵素II（CA2）（1–3）。まれな破骨細胞の少ない形態が、腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー11（TNFSF11、RANKLとしても知られている）遺伝子変異を有する患者で報告されています（2）。大理石骨病は、AD、常染色体劣性（AR）、またはX連鎖劣性（XR）の方法で遺伝する可能性があります（2）。

この疾患の発生率は約1：100 000–1と推定されています。 ：500 000（4）。コスタリカでは、いくつかの形態が他の形態よりも一般的であり、AR形態の発生率が高いことが報告されています（3.4：100 000）（2、3）。

大理石骨病の臨床症状は、さまざまです。乳児期に無症候性から致命的。年齢と臨床的特徴に基づいて、3つの主要なタイプがあります：AR幼児または「悪性」、AR中間、およびAD成人（2、4）。他のいくつかのまれな形態の大理石骨病が文献に記載されています（2、4）。

乳児大理石骨病はまれな、生命を脅かす状態です。患者は、生後数か月の間に骨折、骨髄炎、大頭隆起、前頭隆起、低身長（縦方向の骨成長障害による）、および鼻を伴う状態になります。マストイドおよび傍鼻洞奇形によるムレ（4）。骨の硬化は、骨髄腔の狭窄および骨髄不全を引き起こし、その結果、髄外造血による生命を脅かすパンサイトペニアおよび肝脾腫大を引き起こす（2、4）。歯の遅延および頭蓋神経圧迫。発生する可能性もあります（4）。患者は低カルシウム血症および続発性副甲状腺機能亢進症を発症するリスクがあります（2）。

中等度の大理石骨病の患者は出生時に無症候性であることが多く、骨髄不全はまれです。T小児期には、頻繁な骨折、骨髄炎、軽度から中等度の貧血、歯の発疹の欠陥、および時折の視神経圧迫を伴うことがあります（2、4）。

成人型の大理石骨病の患者は、主に骨格系に限定された合併症を伴う青年期後期または成人期。 AD表現型の浸透度が低下するため、臨床症状は大きく変動する可能性があります（6）。それらの骨髄機能は通常損なわれていません。それらは、頭蓋底、骨盤、および脊椎終板の「骨内の骨」の外観および巣状硬化症などの放射線学的所見を呈する可能性があります—「サンドイッチ」脊椎および「ラガージャージー」脊椎（2、4、6、7）。臨床的、生化学的、および放射線学的特徴に基づいて、2つの異なるタイプのAD骨盤症、タイプIおよびタイプIIが記載されています（4）。

骨盤骨症の診断は、主に臨床的および放射線学的所見に基づいています。 。血清CK-BBイソ酵素および酒石酸塩耐性酸性ホスファターゼ（TRAP）の増加は、特定のサブタイプ（ADタイプIIなど）の診断を確認するための典型的な放射線所見がない場合に使用できます（2、8）。 TRAPとCK-BBの増加はまだ確認されていません。これらの酵素は骨盤症の骨盤から放出されると考えられていますが、これは骨盤のサイズと数の増加（ADタイプII骨盤症の場合）または骨の欠損に反応した破骨細胞根底にある遺伝子変異の影響を受けた他の組織からの吸収または由来（5、8）。特にCLCN7変異の存在下では、血清LDおよびASTの増加も報告されています（5）。大理石骨病の診断におけるC-テロペプチドやプロコラーゲン1型N末端プロペプチドなどの他の骨代謝マーカーの有用性はまだ確認されていません。

発症年齢、遺伝形式、および関連する特徴の存在大理石骨病のサブタイプを特定するのに役立つ場合があります。遺伝子検査は、ほとんどの患者の診断とサブタイプを確認するために使用できます。サブタイプは予後に違いがあるため、管理と遺伝カウンセリングにとってサブタイプの特定は重要です（2）。

現在、大理石骨病の決定的な治療法はありません。管理は主に支援的であり、病気の種類によって異なります（2）。大理石骨病の中間型およびAD成人型とは対照的に、乳児型では予後が不良です。造血幹細胞移植、インターフェロンγ、およびカルシトリオールとステロイドは、常染色体劣性乳児大理石骨病の選択された形態でのみ使用されてきました（2、9）。ただし、他の形態の疾患では、骨折、関節炎、および歯の問題の学際的な監視と対症療法が必要になる場合があります。

CK-MB結果間の差異

CKは、ATPによるクレアチンの可逆的リン酸化を触媒する2つのサブユニット（BおよびM）で構成される二量体の細胞質ゾル酵素です。 CKには3つの主要なアイソザイムがあります：CK-MM、CK-MB、およびCK-BBで、さまざまな組織に特徴的な分布があります。 CK-MMは主に骨格筋と心筋に分布しています。 CK-MBは主に心筋（約20％）に見られ、骨格筋にはごくわずかな割合で見られます。 CK-BBの主な組織分布は脳と平滑筋ですが、神経細胞、網膜、腎臓、骨にも存在します。健康な人では、血清中のCK活性は、ほとんどがCK-MMと少量のCK-MBによるものです。

CKアイソザイムの同定と定量化にはいくつかの分析方法があります。電気泳動は、すべての形態のCKアイソザイムを分離します。 CK-BBアイソザイムはpH8.6でアノードに向かって移動しますが、CK-MMはアプリケーションポイントに対して陰極のままです（図2）。 CK-MBの測定は、免疫抑制技術（「活性」）またはモノクローナル抗体を使用した免疫化学的方法（「直接」または「質量」）によって行うことができます（10）。

CKアイソザイム電気泳動パターン。

免疫抑制技術は、抗体を使用してBサブユニットの触媒活性を測定します。この手法では、CK-BBアイソザイムが正常な血清に存在せず、測定されたCK-B活性がCK-MBアイソザイムからのものであると想定しています。さらに、CK-Bサブユニットが1つだけを占めるため- CK-MB活性の半分、得られた結果に2を掛けて、合計「MB」活性を求めます。

電気泳動の患者では、血清中のCK-BBの量はもはや無視されません。判読できません。この活性測定とは対照的に、CK-MMもCK-BBも両方の抗体と反応しないため、質量アッセイはMBダイマーのみを認識します（10）。

この患者では、CK-MB活性は以下を使用して測定されました。免疫抑制技術（Beckman Coulter DxCアナライザーのSENTINEL診断試薬）。大理石骨病に関連するCK-BBの増加が存在する場合、この技術は誤って高いCK-MB活性を示しました。これは、免疫化学的方法を使用してCK-MB濃度またはCKアイソザイム電気泳動を測定することで克服できます。

7非標準の略語

• AST

  アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ

• LD

  乳酸デヒドロゲナーゼ

• ACP

  酸性ホスファターゼ

• CK

  クレアチンキナーゼ

• RANKL

  核因子κBリガンドの受容体活性化因子

• M-CSF

  マクロファージコロニー刺激因子

• AD

  アイソザイム優勢

• AR

  アイソザイム劣性

• XR

  X結合劣性

• TRAP

  酒石酸塩耐性酸ホスファターゼ。

8ヒト遺伝子

• CLCN7

  塩化物チャネル、電圧に敏感な7

• TCIRG 1

  T細胞、免疫調節因子1、ATPase、H +輸送、リソソームV0サブユニットA3

• CA2

  炭酸脱水酵素II

• TNFSF11

  腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー11（RANKLとしても知られています）。

謝辞

オーストラリア、ニューサウスウェールズ州キャンパーダウンのロイヤルプリンスアルフレッド病院臨床生化学部門シニアホスピタルサイエンティスト、ジェニファーバーンズに感謝します。 CKアイソザイム電気泳動ゲルの画像をご覧ください。