抗TNF-α療法：それらはすべて同じです（そうではありませんか？）
抗腫瘍壊死因子α（TNF-α）療法の開発は、関節リウマチ（RA）の治療における画期的な出来事であり、他の炎症性媒介状態でも同様に重要であることが証明されています。現在認可されている3つの生物学的抗TNF-α薬であるエタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブはすべて、RAの疾患活動性を抑制することが明確に示されています。それらはすべて同じ分子をターゲットにしていますが、実際にはもっと同じであり、実際、3つすべてが必要ですか？抗TNF-α療法の普及が世界中で増加するにつれて、これらの質問はますます提起されるようになっています。しかし、これらの薬がinvitroと臨床の両方で有意差を持っていることも明らかになりつつあります。これらの違いを理解することはもちろんクリニックにとって重要ですが、同様に重要なのは、これらの薬がRAやその他の炎症性疾患の病因を調査し、新世代の抗炎症薬の開発に情報を提供する新しいツールを提供するという認識です。
現在の生物学的製剤でTNF-αを中和するために採用されている2つの主な戦略には、モノクローナルIgG抗体または可溶性TNF-α受容体が含まれます。インフリキシマブはヒト化マウスモノクローナル抗体であり、アダリムマブは完全ヒトモノクローナル抗体であり、エタネルセプトは、モノクローナルヒト抗体のFc部分に結合した2つのヒトp75TNF-α受容体を含む構築物です。これらの構造の違いは、invitroおよびinvivoでのこれらの薬剤の多くの違いを説明するのに大いに役立ちます。放射性標識TNF-αを使用した結合アッセイにより、インフリキシマブは可溶性TNFの単量体（不活性）型と三量体（活性）型の両方に結合し、エタネルセプトは活性三量体型に結合する可能性が高いことが明らかになりました。さらに、インフリキシマブは可溶性TNF-αと安定した複合体を形成しますが、エタネルセプトは比較的不安定な複合体を形成する傾向があり、TNF-αの解離とTNF-αを結合するためのリザーバーを形成する可能性があります。エタネルセプトだけでもリンホトキシン（TNF-β）に結合して中和することができます。
これらの薬剤の構造の違いによるもう1つの重要な結果は、インフリキシマブとアダリムマブ（エタネルセプトではない）が補体を固定するためです。表面にTNF-αを発現する細胞を溶解することができます。 TNF-αは、TNF-α変換酵素によって切断される前に最初に細胞表面に発現するため、T細胞を含む広範囲の細胞が感受性を示す可能性があります。実際、予備報告では、インフリキシマブで治療された強直性脊椎炎患者の末梢血CD4 + T細胞（インターフェロンγとTNF-αを発現）の絶対数が減少し、エタネルセプトで相互に増加することで、これをinvivoで確認しているようです。これらの薬剤間の他の免疫学的差異も観察されています。たとえば、RAのT細胞のアネルギー表現型は、in vitroで抗TNF-α薬で治療すると正常化しますが、ex vivoでは、これはエタネルセプトを服用している患者でのみ報告されています。
抗TNF-α薬他の炎症性疾患でますます使用されています。この経験は、それらのすべてがすべての条件で効果的であるとは限らないことを明らかにしました。 RAでは3つの薬すべてが非常に効果的ですが、クローン病とベーチェット病では、エタネルセプトではなくインフリキシマブで明らかな臨床的利点があります。逆に、重度の心不全の臨床試験では、インフリキシマブは状態を悪化させましたが、エタネルセプトは悪化させませんでした。
これらの違いの根底にある理由は不明です。ただし、考えられる説明はいくつかあります。インフリキシマブの静脈内ボーラスからのみ生じる高濃度の薬物は、クローン病において重要である可能性があります。これらの薬剤が腸壁に浸透する異なる能力を持っている可能性もあります。しかし、これに対処する公表されたデータはありません。インフリキシマブとアダリムマブ（エタネルセプトではない）が表面TNF-αを発現している細胞を溶解する能力は、クローン病の根底にある炎症反応を抑制するのに重要かもしれません。いずれにせよ、これらの有効性の根本的な違いは、基本的な病理学的メカニズムへの重要な洞察を提供するツールとしてこれらの薬剤を使用して、さらなる研究を求めています。
抗TNF-α療法は微妙に異なる副作用プロファイルを持っています。予想通り、すべてが感染の増加に関連しており、深刻な場合があります。しかし、インフリキシマブを服用している患者は、ヒストプラズマ症、コクシジオイデス症、または結核（TB）の再活性化による感染のリスクが高いようですが、これは主張されています。結核の症例は、アダリムマブの初期の研究でも報告されており、特にその後認可された用量よりも高い用量で報告されており、用量反応効果が示唆されています。この理由は不明なままですが、補体を固定する能力により、モノクローナル抗TNF-α抗体がクローン病には有益であるが再活性化には有害な方法で肉芽腫の形成を妨げる可能性がありますエタネルセプトにはこれらの影響はありませんが、マイコバクテリア感染の再活性化の潜在的なリスクは、慢性感染の負担がはるかに高い開発途上国で特に懸念される原因です。
RAの生物学的治療は、患者の好み、メトトレキサートの忍容性、日帰り注入施設など、多くの要因に実際的に依存する可能性があります。直接の直接比較はありそうにないため、1つの生物学的薬剤かどうかを判断することは困難です。予備研究では、これに対処しようと試みました。たとえば、スウェーデンの観察研究では、ドロップオフ率が低く、有効性が高いことが報告されています。インフリキシマブと比較したエタネルセプトを服用している患者のACR20および50。ただし、他の観察研究と同様に、多くの交絡変数があり、これを過度に解釈しないことが重要です。同様に、メタアナリシスは、3つの抗TNF-α療法がRAで同等に有効であるか、インフリキシマブまたはアダリムマブと比較してエタネルセプトに有利な適度な利点があることを示唆しています。しかし、これらの研究はこれまで抽象的な形でしか発表されていません。
私たちを含む多くの大規模センターでの事例経験は、RA（および他の炎症性自己免疫疾患）の一部の患者が1つの抗に反応する可能性があることを示しています-TNF-α剤ですが、特異な方法であると思われる別の薬剤ではありません。これらの観察は重要であり、興味をそそるものです。彼らは、ある抗TNF-α薬に失敗した患者がまだ別の薬の恩恵を受ける可能性があることを示唆しています（経験が増えると、そのような切り替えの恩恵を受けるのは少数派だけであることが示唆されます）。多くの潜在的な要因の中で、少なくともいくつかの裏付けとなる証拠があるのは、インフリキシマブに失敗した後にエタネルセプトに反応し、滑膜生検でリンホトキシンのかなりの発現があった患者の最近の報告です。この場合、リンホトキシンを中和するインフリキシマブではなくエタネルセプトの能力は説得力のある説明です。
抗TNF-α薬の出現は確かに炎症性関節炎の治療における大きな進歩であり、リウマチ学の新時代。これらの薬は効果的ですが、構造から薬物動態、臨床特性まで、多くの重要な点で異なることも間違いありません。研究室でこれらの薬の違いを理解することは、臨床現場での違いを説明するだけでなく、新世代のさらに効果的な治療法につながる可能性のある創薬と開発の新しいプログラムを刺激するためにも、将来の重要な課題です。 。
RJM抗リウマチ療法の開発または製造に関与する多くの製薬およびバイオテクノロジー企業からの会議および研究資金への参加および/または助言的立場で行動するためのスポンサーを受け取っています。他の著者は利益相反を宣言していません。
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