Cardura (日本語)

臨床薬理学

作用機序

良性前立腺肥大症（BPH）

頻尿、夜間頻尿、弱流、躊躇、不完全な排出など、良性前立腺肥大症（BPH）に関連する症状は、解剖学的（静的）と機能的（動的）の2つの要素に関連しています。 。静的成分は、部分的には、前立腺間質における平滑筋細胞の増殖によって引き起こされる前立腺サイズの増加に関連している。ただし、BPH症状の重症度と尿道閉塞の程度は前立腺のサイズとはあまり相関していません。 BPHの動的成分は、前立腺と膀胱頸部の平滑筋緊張の増加に関連しています。この領域の緊張の程度は、前立腺間質、前立腺被膜および膀胱頸部に高密度で存在するalpha1アドレナリン受容体によって媒介されます。 alpha1受容体の遮断は尿道抵抗を減少させ、閉塞とBPH症状を緩和し、尿の流れを改善する可能性があります。

高血圧

CARDURAの作用機序は、アドレナリン作動性のalpha1（接合後）サブタイプの選択的遮断です。受容体。正常なヒト被験者を対象とした研究では、ドキサゾシンがフェニレフリン（analpha1アゴニスト）の昇圧効果とノルエピネフリンの収縮期昇圧効果に競合的に拮抗することが示されています。ドキサゾシンとプラゾシンは、フェニレフリンに拮抗する同様の能力を持っています。 CARDURAの降圧効果は、全身の血管抵抗の低下に起因します。親化合物であるドキサゾシンは、主に抗高血圧作用に関与しています。親薬物と比較して、ドキサゾシンの既知の活性および不活性代謝物（2-ピペラジニル、6 “-および7″-ヒドロキシおよび6-および7-O-デスメチル化合物）の血漿濃度が低いことは、最も強力な化合物（6 ” -ヒドロキシ）ヒトにおけるドキサゾシンの降圧効果はおそらく小さいです。6 “-および7”-ヒドロキシ代謝物は、invitroで5μMの濃度で抗酸化特性を示しました。

薬物動態

良性前立腺過形成（BPH）

症候性BPHの患者にCARDURAを投与すると、最大尿量が統計的に有意に改善されました。

良性前立腺過形成（BPH）の正常血圧患者への影響

alpha1アドレナリン受容体の遮断は、末梢血管抵抗が増加した高血圧患者の血圧も低下させますが、BPHの正常血圧男性のCARDURA治療は、臨床的に有意な血圧低下効果をもたらしませんでした（表e 4）。 CARDURA 1〜8 mgを1日1回投与した治療中の任意の時点で、収縮期血圧が90mmHg未満および/または拡張期血圧が60 mmHg未満の正常血圧患者の割合は、ドキサゾシンで6.7％であり、プラセボと（統計的に）有意差はありませんでした。 （5％）。

高血圧

CARDURAの投与により、全身の血管抵抗が減少します。高血圧症の患者では、心拍出量にほとんど変化がありません。血圧の最大の低下は、通常、投与後2〜6時間で発生し、立位心拍数のわずかな増加に関連しています。他のα1アドレナリン遮断薬と同様に、ドキサゾシンは立位での血圧と心拍数に大きな影響を及ぼします。

薬物動態

吸収

経口投与後治療用量では、CARDURAのピーク血漿レベルは約2〜3時間で発生します。肝臓によるドキサゾシンの初回通過代謝を反映して、バイオアベイラビリティは約65％です.12人の高血圧患者を対象としたクロスオーバー試験で、CARDURAの薬物動態に対する食物の影響を調べました。 CARDURAに食品を投与した場合、平均最大血漿中濃度（Cmax）が18％低下し、濃度-時間曲線下面積（AUC）が12％低下しました。これらの違いはどちらも臨床的に有意ではありません。

24人の正常血圧の被験者を対象としたクロスオーバー試験で、ドキサゾシンの薬物動態と安全性は朝と夕方の投与計画と同様であることが示されました。しかし、朝の投与後のAUCは、夕方の投与後よりも11％少なく、夕方の投与後のピーク濃度までの時間は、朝の投与後よりも大幅に遅くなりました（5.6対3.5時間）。

分布

治療用量によって達成される血漿濃度では、循環薬物の約98％が血漿タンパク質に結合します。

代謝

CARDURAは肝臓で広範囲に代謝されます。主にキナゾリン核のO-脱メチル化またはベンゾジオキサン部分のヒドロキシル化による。インビトロ研究は、除去の主要な経路がCYP3A4を介することを示唆しています。ただし、CYP2D6およびCYP2C9の代謝経路もそれほど関与していません。ドキサゾシンのいくつかの活性代謝物が同定されていますが、これらの代謝物の薬物動態は特徴付けられていません。

排泄

ドキサゾシンの血漿排泄は二相性であり、終末排泄半減期は約22時間です。 。 1日1回2〜16 mgのドキサゾシン用量を投与された高血圧患者の定常状態研究は、線形動態と用量比例性を示しました。 2つの研究では、2 mgを1日1回経口投与した後、平均蓄積率（定常状態のAUCと初回投与のAUC）は1.2と1.7でした。腸肝循環は、血漿ドキサゾシン濃度の二次ピークによって示唆されます。

放射性標識ドキサゾシン2mgを経口投与し1mgを静脈内投与した2人の被験者の研究では、用量の約63％が糞便から排泄されました。投与量の9％が尿中に見つかりました。平均して、用量の4.8％のみが未変化の薬物を糞便に排出され、尿中の総放射能の痕跡のみが未変化の薬物に起因していました。

特定の集団

老人性

若い（< 65歳）被験者と高齢者（65歳以上）の被験者におけるCARDURAの薬物動態は、血漿半減期値と経口クリアランスについて類似していた。

腎機能障害

高齢患者および腎機能障害のある患者を対象とした薬物動態研究では、腎機能が正常な若い患者と比較して有意な変化は見られませんでした。

肝機能障害

肝硬変（チャイルドピュークラスA）の患者に2 mgを単回投与すると、ドキサゾシンへの曝露が40％増加しました。中等度（チャイルドピュークラスB）または重度（チャイルドピュークラスC）の肝機能障害の影響ドキサゾシンの薬物動態については不明です。

薬物相互作用

薬物の効果に関するデータは限られています。ドキサゾシン（例、シメチジン）の肝代謝に影響を与えることが知られています。

シメチジン：健康なボランティアでは、経口シメチジンの4日間レジメン（400 mgを2回）の1日目に1mgのドキサゾシンを1回投与します。毎日）ドキサゾシンの平均AUCが10％増加し、ドキサゾシンの平均Cmaxと平均半減期がわずかではあるが有意ではない増加をもたらしました。

ヒト血漿のinvitroデータは、CARDURAがタンパク質に影響を与えないことを示していますジゴキシン、ワルファリン、フェニトイン、またはインドメタシンの結合。

動物の毒物学および薬理学

心筋壊死または線維症の発生率の増加が、の長期（6〜12か月）研究で観察されました。ラットおよびマウス（ラットでのヒトAUC曝露の8倍、マウスでのヒトCmax曝露とある程度同等）。低用量では所見は見られなかった。イヌでは、12mg /日の治療用量を投与されたヒトまたはヒトCmax曝露の15倍のCmax曝露でのWistarラットのCmax曝露の14倍の最大血漿中濃度（Cmax）をもたらす用量で12ヶ月の経口投与後に心毒性は観察されなかった。同様の病変がヒトに発生するという証拠はありません。

臨床試験

良性前立腺肥大症（BPH）

CARDURAの有効性は900人以上の患者で広く評価されました二重盲検プラセボ対照試験でBPHを使用。 CARDURA治療は、患者の症状と尿流量の改善においてプラセボよりも優れていました。 CARDURAによる有意な軽減は、治療レジメンの1週間前から見られ、CARDURA治療を受けた患者（N = 173）は、最大流量0.8の有意な（p < 0.01）増加を示しました。プラセボ群の0.5mL /秒の減少と比較してmL /秒（N = 41）。長期の研究では、改善は最大2年間の治療の間維持されました。患者の66〜71％で、症状と最大尿意切迫感の両方でベースラインを超える改善が見られました。

14〜16週間の期間の3つのプラセボ対照研究では、閉塞症状（ためらい、間欠性、ドリブル、 BPHの弱い尿流、不完全な膀胱排出）および刺激性症状（夜間頻尿、日中の頻度、切迫感、灼熱感）は、患者が評価した症状質問票によって各訪問時に評価されました。症状の煩わしさは、修正されたボヤルスキー質問票で測定されました。症状の重症度/頻度修正されたボヤルスキー質問票またはAUAベースの質問票を使用して評価されました。尿意切迫評価は、CARDURAのピーク（投与後2〜6時間）および/またはトラフ（投与後24時間）の血漿濃度の時に実施されました。

4mgおよび8mgのドキサゾシンで有意な有効性を示す3つのプラセボ対照試験（N = 609）の結果を表3に要約します。3つの試験すべてにおいて、CARDURAは統計的に有意でした。プラセボと比較した閉塞性および刺激性症状の軽減。プラセボを使用した場合の0.1〜0.7 mL /秒と比較して、研究1および2のCARDURAでは最大流量で2.3〜3.3 mL /秒の統計的に有意な改善が見られました。

表3

1つの固定用量試験（Study2）で、CARDURA療法（4〜8 mg、1日1回）により、最大尿流量が大幅かつ持続的に改善されました。プラセボ（0.1mL /秒）と比較して2.3〜3.3mL /秒（表3）。この研究では、毎週の評価が行われた唯一の研究であり、CARDURAとプラセボの有意な改善が1週間後に見られました。 3 mL /秒以上の最大流量改善で反応した患者の割合は、プラセボ（13〜17％）よりもCARDURA（34〜42％）で有意に大きかった。プラセボ（0.2mL /秒）よりもCARDURA（1.6mL /秒）の方が平均流量に有意な改善が見られました。研究1からの症状緩和と増加した尿の流れの開始と時間経過を図1に示します。

図1：研究1

高血圧

In治療群あたり約300人の高血圧患者を対象としたプラセボ対照高血圧研究のプール分析、ドキサゾシン、1日1回1〜16mgの用量で、24時間での血圧を立位のプラセボと比較して約10 / 8mmHg低下させ、約9仰臥位で/ 5mmHg。ピーク血圧効果（1〜6時間）は約50〜75％大きく（つまり、トラフ値はピーク効果の約55〜70％でした）、収縮期血圧で見られるピークトラフ差が大きくなりました。白人と黒人、または65歳以上と65歳未満の患者の血圧反応に明らかな違いはありませんでした。同じ患者集団で、CARDURAを投与された患者は平均0.6 kg増加しましたが、プラセボ患者の平均損失は0.1kgでした。

表4：TwoDouble-blind、プラセボ対照米国における血圧のベースラインから正常血圧の最終有効期の平均までの平均変化（Diastolic BP < 90 mmHg） CARDURA 1〜8mgを1日1回使用して研究します。