ノルゲストレル

PharmacodynamicsEdit

ノルゲストレルは、主にノルゲストレル（17β-デアセチルノルゲストレルまたはレボノルゲストレル3-オキシム）だけでなく、レボノルゲストレル（17β-デアセチルノルゲストレル）からなる、迅速かつ完全に変換されたプロドラッグです。 3-ケト-17β-デアセチルノルゲスチメート）の程度は低く（投与量の22±6％または約40〜70 µg）、レボノルゲストレル酢酸塩（レボノルゲストレル17β-酢酸塩）はごく少量です。ノルゲスチメートは、その活性代謝物を介して、プロゲストゲン活性、抗ゴナドトロピン作用、非常に弱いアンドロゲン活性を持ち、他の重要なホルモン活性はありません。

プロゲストゲン活性編集

ノルゲスチメートはプロゲストゲン、またはのアゴニストです。プロゲステロン受容体。プロメゲストン（100％）と比較したプロゲステロン受容体に対するノルゲスチメートおよびその活性代謝物の相対的結合親和性は、ノルゲスチメートで15％、ノレルゲストロミンで10％、レボノルゲストレルで150％、および酢酸レボノルゲストレルで135％です。それらの低濃度のために、ノルゲスチメートおよびレボノルゲストレル酢酸塩は、ノルゲスチメートの生物学的活性に有意に寄与するとは考えられていない。さらに、レボノルゲストレルはノレルゲストロミンよりもはるかに高い親和性でプロゲステロン受容体に結合しますが、レボノルゲストレルは性ホルモン結合グロブリン（SHBG）に対して高い親和性を示し（テストステロンの87％）、その活性を制限する可能性がありますが、ノレルゲストレルは結合しませんSHBGへ。ノルゲスチメートの排卵抑制投与量は200µg /日です。

アンドロゲン活性編集

ノルゲスチメートは、そのプロゲストゲン活性に加えて、弱いアンドロゲン活性を持っています。ただし、この薬は、レボノルゲストレルやノルエチステロンなどの関連する19-ノルテストステロンプロゲスチンよりもアンドロゲン活性が低くなっています。ノルゲスチメートとノレルゲストロミンはアンドロゲン受容体に対してごくわずかな親和性（両方ともメトリボロンの親和性の0％）を持っていますが、レボノルゲストレルはアンドロゲン受容体に対してかなりの親和性を持っています（メトリボロンの親和性の45％）。アンドロゲン受容体に対する親和性の欠如に加えて、ノルゲスチメートおよびノレルゲストロミンは、SHBGに対する親和性が実質的にないため、このキャリアタンパク質からテストステロンを置換しません（ただし、レボノルゲストレルは依然としてSHBGに対して高い親和性で結合するため、遊離テストステロンレベルを上昇させる可能性があります） SHBGの職業を介して）。それに応じて、ノルゲスチメートの臨床試験では、薬で治療された女性のアンドロゲン性副作用が最小限であることが観察されています。一例として、臨床研究では、ノルゲスチメートがエチニルエストラジオールによって生成されるSHBGレベルの増加を感知できるほど阻害しないことがわかっています。エストロゲンが増加し、アンドロゲンがSHBGの肝臓産生を減少させ、ひいてはSHBGの循環レベルを低下させるため、これは興味深いことです。

ラット前立腺アンドロゲン受容体（AR）に対するノルゲスチメートとその代謝物ノルゲストレルの相対的結合親和性は0.3です。レボノルゲストレルとゲストデンのそれぞれの値が22％と15％であるのに対し、ジヒドロテストステロン（DHT）の値のそれぞれ％と1.3％です。これらの発見に基づくと、ARとPRの結合の比率は、ノルゲスチメートで219、ノレルゲストロミンで48であるのに対し、プロゲステロン、レボノルゲストレル、およびゲストデンの比率は、それぞれ93、11、および28です。このように、ノルゲスチメートとノレルゲストロミンは、他の19-ノルテストステロンプロゲスチンよりもはるかに低いアンドロゲン効力を持っているように見えます。ただし、レボノルゲストレルはノルゲスチメートとノレルゲストロミンの両方の重要な代謝物であり、アンドロゲン作用をある程度高めるのに役立つ可能性があります。

ノルゲスチメートを強力な抗アンドロゲン作用のあるエチニルエストラジオールと組み合わせると、抗アンドロゲン作用しかありません。全体的に、この組み合わせはアンドロゲン過剰症の治療に適しています。

その他の活動編集

ノルゲスチメートとその活性代謝物は、プロゲステロンとアンドロゲン受容体以外の他のステロイドホルモン受容体に結合しないため、その他のオフターゲットホルモン活性。これには、エストロゲン、糖質コルチコイド、抗鉱質コルチコイド、および神経ステロイドの活性が含まれます。ただし、レボノルゲストレルはinvitroで5α-レダクターゼおよび肝チトクロームP450酵素をある程度阻害することがわかっています。

PharmacokineticsEdit

ノルゲストレルは、主にその活性代謝物に迅速かつほぼ完全に代謝されます。経口摂取時のノレルゲストロミン（主要な活性代謝物）および程度は低いがレボノルゲストレル。その結果、非常に低濃度（70 pg / mL）のノルゲスチメート自体のみが循環系で検出され、経口投与後約6時間しか検出されません。ノルゲスチメートの経口バイオアベイラビリティは不明です。これは、ノルゲスチメートの迅速かつ広範な代謝によるものであり、全体的なバイオアベイラビリティの決定を困難にし、そのためには曲線下面積（AUC）以外の方法が必要になります。ノルゲスチメートの投与後約2時間で、ノレルゲストロミンのピークレベル（3,500 pg / mL）に達します。ノルゲスチメートと高脂肪食との同時投与は、ノレルゲストロミンの曲線下面積レベルは食物によって有意に変化しないが、ノレルゲストロミンのピークレベルを有意に減少させることが見出された。ノルゲストレルによる治療から21日以内に、ノルゲストレルとレボノルゲストレルの定常状態レベルに達します。ノルゲスチメートの連続投与により、ノルゲストレルのレベルで約2倍の蓄積があり、レボノルゲストレルのレベルで非線形の約8倍の蓄積があります。レボノルゲストレルの蓄積は、SHBGに対する親和性が高く、生物活性が制限されているためと考えられています。ノレルゲストロミンの血漿タンパク結合は約99％であり、アルブミンには結合しますが、SHBGには結合しません。逆に、レボノルゲストレルは血漿タンパク質に約98％結合し、アルブミンとSHBGの両方に結合します。

ノルゲストレルは、肝臓と腸での初回通過代謝中にその活性代謝物に広範囲に代謝されます。ノルゲスチメートの主な代謝物はノレルゲストロミンであり、肝臓と腸での脱アセチル化を介してノルゲスチメートから形成されます。ノルゲスチメートのよりマイナーな代謝物はレボノルゲストレルであり、これは投与量の20〜25％（22±6％）または約40〜70 µgのノルゲスチメートを占め、ノルゲスチメートの非常にマイナーな代謝物はレボノルゲストレル17β-アセテートです。これらの代謝物は両方とも、ノルゲルストロミンと同様に活性があります。ノルゲスチメートの典型的な経口避妊薬の投与量が200〜250 µg /日である場合、50〜60 µg /日のレボノルゲストレルが生成される可能性があります。これは、レボノルゲストレルの排卵抑制投与量に類似しており、ノルゲストレルが特にレボノルゲストレルのプロドラッグとしてかなりの部分で作用する可能性があることを示唆しています。それらの形成に続いて、ノルゲスチメートの活性代謝物は、還元、ヒドロキシル化、およびレボノルゲストレル代謝物への結合を介して不活性化される。ノレルゲストロミンの終末半減期は17〜37時間であり、レボノルゲストレルの終末半減期は24〜32時間です。ノルゲスチメートの代謝物は、尿で47％、糞便で37％除去されます。変化していないノルゲスチメートは尿中には検出されません。