Una sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile
I segni clinici e i risultati della neuroimaging in pazienti con sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile sono abbastanza coerenti da rendere questa entità facilmente riconoscibile. Le sue cause sono diverse, ma i precipitanti comuni sono aumenti acuti della pressione sanguigna, scompenso renale, ritenzione di liquidi e trattamento con farmaci immunosoppressori.
Risultati clinici
I sintomi e segni clinici più comuni sono mal di testa, vigilanza alterata e comportamento che va dalla sonnolenza allo stupore, convulsioni, vomito, anomalie mentali inclusa confusione e diminuzione della spontaneità e del linguaggio e anomalie della percezione visiva. Lesordio è solitamente subacuto ma può essere annunciato da una crisi. Le convulsioni sono comuni allinizio dei sintomi neurologici, ma possono anche svilupparsi in seguito. Le convulsioni possono iniziare focalmente, ma di solito diventano generalizzate. Le crisi multiple sono più comuni dei singoli eventi. La maggior parte dei pazienti ha un cambiamento nella vigilanza e nellattività. Letargia e sonnolenza sono spesso i primi segni notati. Irrequietezza e agitazione temporanee possono alternarsi a letargia. Possono svilupparsi stupore e coma franco, ma di solito i pazienti rimangono sensibili agli stimoli. Le funzioni mentali sono rallentate e i pazienti sono spesso confusi; la spontaneità è diminuita e le risposte sono rallentate. La memoria e la capacità di concentrazione sono compromesse, sebbene unamnesia grave sia insolita. Le anomalie della percezione visiva sono quasi sempre rilevabili. I pazienti riferiscono spesso di visione offuscata. Possono verificarsi emianopsia, negligenza visiva e palese cecità corticale. Alcuni pazienti con cieco corticale non si rendono conto di non poter vedere (sindrome di Anton). I riflessi tendinei sono spesso vivaci e alcuni pazienti hanno debolezza e incoordinazione degli arti.
Anomalie nel neuroimaging
Lanomalia più comune sul neuroimaging nei pazienti che descriviamo, come in precedenti rapporti, 2,7,16 era ledema che coinvolge la sostanza bianca nelle porzioni posteriori degli emisferi cerebrali, specialmente bilateralmente nelle regioni parieto-occipitali. le strutture calcarine e paramediane del lobo occipitale vengono solitamente risparmiate, un fatto che distingue la leucoencefalopatia posteriore reversibile dallinfarto bilaterale del territorio dellarteria cerebrale posteriore. Linfarto bilaterale simultaneo del territorio dellarteria cerebrale posteriore si verifica in pazienti con embolia al basare rostrale arteria, ma con lembolia “superiore del basilare” le regioni calcarine sono invariabilmente coinvolte e spesso ci sono infarti talamici e mesencefali di accompagnamento.31 Coinvolgimento È stato anche segnalato lent di ulteriori aree del cervello in pazienti con sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile, come il tronco encefalico, il cervelletto (Figura 1B), i gangli della base e i lobi frontali.4,11,17
nche se le anomalie nei nostri pazienti tendevano ad essere simmetriche, il grado di coinvolgimento e le manifestazioni cliniche erano spesso asimmetriche. La materia grigia era coinvolta in quattro pazienti, un reperto descritto anche in altre serie.2,10,13 In tutti i 12 pazienti in cui il primo studio di imaging effettuato era TC, la diagnosi radiologica della malattia della sostanza bianca era evidente sulla scansione. Sebbene la risonanza magnetica abbia prodotto unimmagine ad alta risoluzione, non era necessaria per la diagnosi di leucoencefalopatia posteriore reversibile. Lunico vantaggio della risonanza magnetica era la sua capacità di mostrare piccole anomalie focali oltre i limiti di risoluzione della TC. Laumento del segnale era presente in due pazienti e probabilmente è spiegato dalla rottura della barriera emato-encefalica.4 In tutti i pazienti sottoposti a scansioni TC o MRI di follow-up, si è verificato un miglioramento o la risoluzione delle anomalie della sostanza bianca, suggerendo piuttosto un edema transitorio dellinfarto.5
Cause e meccanismi
Lencefalopatia ipertensiva è la causa di questa sindrome che è stata studiata più a fondo sia clinicamente che sperimentalmente. Improvvisi aumenti della pressione sanguigna sistemica superano la capacità di autoregolamentazione del sistema vascolare cerebrale. Si sviluppano regioni di vasodilatazione e vasocostrizione, specialmente nelle zone di confine arteriose, e si verifica una rottura della barriera emato-encefalica con trasudazione focale di emorragie di fluidi e petecchie.32-35 Byrom ha mostrato che nei ratti che sono stati resi improvvisamente ipertesi, questi segni sono scomparsi allinterno ore dopo che lipertensione è stata alleviata, suggerendo che i cambiamenti vascolari funzionali e ledema erano le cause principali, piuttosto che linfarto.36 I pazienti con encefalopatia ipertensiva hanno gli stessi segni clinici di quelli con la sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile e hanno anche una rapida risoluzione della malattia clinica e anomalie di imaging quando si abbassa la pressione sanguigna.
La maggior parte delle autorità ritiene che lencefalopatia ipertensiva e leclampsia condividano meccanismi fisiopatologici simili.37-39 Nei pazienti che abbiamo studiato, la sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile si è verificata durante il puerperio, piuttosto che durante la gravidanza. Laccumulo di liquidi spesso osservato durante questo periodo può aver accentuato la tendenza allo sviluppo di edema cerebrale, come accade nei pazienti con scompenso renale. I risultati di imaging e le caratteristiche cliniche delleclampsia postpartum sono identici a quelli dellencefalopatia ipertensiva. Il processo patologico è anche caratterizzato da edema cerebrale ed emorragie petecchiali, soprattutto nei lobi parieto-occipitale e occipitale. Microscopicamente, queste petecchie sono emorragie ad anello attorno ai capillari e ai precapillari occlusi da materiale fibrinoide.39 La suscettibilità della porzione posteriore del cervello alle lesioni osservate nellencefalopatia ipertensiva e nelleclampsia è riconosciuta, sebbene scarsamente compresa.1,4,7 Alterata È stato ipotizzato che la reattività vascolare derivi da una maggiore sensibilità agli agenti pressori normalmente circolanti, una carenza di prostaglandine vasodilatatrici e una disfunzione delle cellule endoteliali. Queste anomalie sono state tutte riportate nelleclampsia.39,40 Alcuni di questi cambiamenti hanno preceduto i sintomi clinici nei nostri pazienti. La disfunzione endoteliale può causare vasospasmo profondo e ridotta perfusione dorgano, attivazione della cascata della coagulazione e perdita di fluido dal compartimento intravascolare.40
Il meccanismo con cui la terapia immunosoppressiva può causare la leucoencefalopatia posteriore reversibile è meno chiaro. Lipocolesterolemia, lipomagnesiemia, il trattamento con metilprednisolone ad alte dosi, il sovraccarico di alluminio e livelli di farmaco al di sopra dellintervallo terapeutico sono alcuni fattori ipotizzati per spiegare la neurotossicità della ciclosporina.14-16,18-20 Eventi neurologici avversi sono stati riportati, tuttavia, in pazienti con livelli sierici terapeutici di ciclosporina e nessuno di questi fattori di rischio.15 In tutti i nostri pazienti che assumevano ciclosporina, tranne uno, i livelli del farmaco erano nel range terapeutico. Leffetto diretto della ciclosporina sul sistema nervoso centrale non è stato stabilito; tuttavia, lidentificazione della ciclosporina e dei suoi metaboliti e del tacrolimus nel liquido cerebrospinale di pazienti sottoposti a trapianto di fegato e di un paziente con sindrome di Behçet suggerisce una perturbazione della barriera ematoencefalica.21,23,41 Sloane et al.42 hanno riscontrato anomalie della barriera emato-encefalica allautopsia in due pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo con neurotossicità da ciclosporina. Altri hanno suggerito che la tossicità da ciclosporina si verifica solo in pazienti la cui barriera emato-encefalica è stata precedentemente disturbata. Questa ipotesi si basa sullosservazione che il trapianto di fegato i riceventi che hanno più episodi di encefalopatia prima del trapianto sono i più suscettibili agli effetti tossici della ciclosporina e del tacrolimus.21,24,43,44 Tollemar et al.43 hanno visto tossicità da ciclosporina solo in pazienti con precedente danno alla barriera ematoencefalica a causa allinfezione, forse a causa dellesposizione del cervello alla ciclosporina.
Non è noto alcun effetto diretto di questi farmaci sullendotelio, ma La losporina può causare vasculopatia45-51 e ha effetti tossici diretti sulle cellule endoteliali vascolari.52-54 La ciclosporina induce anche le cellule endoteliali a rilasciare endotelina, prostaciclina e trombossano A2 per effetto citotossico diretto.52,53,55 Il ruolo dellendotelina, a è in fase di studio un potente vasocostrittore, nellencefalopatia ipertensiva.39 Aumenti di trombossano e prostaciclina possono causare microtrombi e una sindrome simile alla sindrome emolitico-uremica, che è stata osservata in soggetti trapiantati trattati con ciclosporina.45,51,56,57 Gli agenti immunosoppressori potrebbero danneggiare la barriera ematoencefalica con vari mezzi: effetti tossici diretti sullendotelio vascolare; vasocostrizione causata dallelaborazione dellendotelina, con risultati simili alleclampsia; e microtrombosi, come nella sindrome emolitico-uremica.
Ipertensione e nefrotossicità spesso accompagnano i sintomi del sistema nervoso centrale correlati alla ciclosporina.18,58 I quattro pazienti nel nostro studio che stavano assumendo ciclosporina avevano aumento della pressione sanguigna e renale fallimento prima della comparsa dei sintomi neurologici. Entrambi i fattori possono essere correlati allo sviluppo dei sintomi neurologici nella nostra serie. Riteniamo che lipertensione associata al sovraccarico di liquidi in pazienti con una barriera ematoencefalica alterata spieghi meglio i cambiamenti acuti e reversibili della sostanza bianca che caratterizzano questa sindrome.
Il meccanismo della neurotossicità del tacrolimus è probabilmente simile a quello della ciclosporina.23,26,59 Lunico fattore di rischio rilevato tra i tre pazienti che ricevevano tacrolimus era un elevato livello di farmaco in un paziente.Il meccanismo della sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile nel paziente che riceve interferone alfa è sconosciuto; lo sviluppo di ipertensione prima dellevento neurologico, così come il miglioramento neurologico dopo la sospensione del farmaco, suggerisce un meccanismo simile a quelli con gli altri due immunosoppressori. Nella nostra esperienza, è noto che edema degli arti e segni neurologici simili a quelli della sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile si sviluppano in pazienti trattati con interleuchine per il cancro, ma in questi casi non erano disponibili studi di neuroimaging.
Altre condizioni può anche occasionalmente causare la sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile. È stato segnalato che due pazienti con porfiria acuta intermittente presentavano cecità corticale e convulsioni e presentavano anomalie reversibili della sostanza bianca prevalentemente posteriori allimaging.60
La causa della sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile è multifattoriale. La sindrome deve essere prontamente riconosciuta, poiché è reversibile e prontamente trattata controllando la pressione sanguigna e sospendendo lagente immunosoppressore incriminato o diminuendo la dose. Il meccanismo della sindrome è probabilmente una sindrome da permeabilità cerebrale-capillare correlata a ipertensione, ritenzione di liquidi e possibilmente agli effetti citotossici degli agenti immunosoppressori sullendotelio vascolare.