Una ragazza con sclerosi e frattura ossea

DESCRIZIONE DEL CASO

Una bambina di 5 anni precedentemente in forma e in buona salute si è presentata al pronto soccorso con dolore allanca destra e zoppia a seguito di una lieve caduta dallattrezzatura da gioco. Limaging a raggi X ha confermato la presenza di una frattura femorale e di sclerosi diffusa nel sacro, nel bacino e nei femori prossimali bilaterali (Fig. 1). La risonanza magnetica ha rivelato una lieve stenosi dei canali uditivi, dei canali ottici e del forame magno senza compressione neurale. La scansione DEXA (assorbimetria a raggi X a doppia energia) ha mostrato una densità ossea notevolmente aumentata, con un punteggio z corrispondente alletà corporea totale di +14. Laspirato di midollo osseo era normale. La paziente non aveva altre anamnesi mediche significative e non assumeva farmaci regolari. Non cera una storia familiare degna di nota, ma sua madre ha anche aumentato la densità minerale ossea.

Radiografia dellanca.

DISCUSSIONE

Losso è un tessuto dinamico sottoposto a un continuo ricambio o rimodellamento. Consiste di cellule ossee specializzate, matrice di tessuto connettivo mineralizzato e non mineralizzato e spazi tra cui la cavità del midollo osseo, canali vascolari, canalicoli e lacune che contengono osteociti. I 2 tipi principali di cellule ossee sono gli osteoblasti e gli osteoclasti (1).

Gli osteoblasti provengono da cellule staminali mesenchimali multipotenti e sono responsabili della formazione dellosso. Gli osteoclasti sono cellule multinucleate derivate dai precursori mononucleari della linea mieloide delle cellule ematopoietiche. Lattivatore del recettore del ligando del fattore nucleare κ B (RANKL) e il fattore stimolante le colonie di macrofagi (M-CSF) sono essenziali per lo sviluppo, la funzione e la sopravvivenza degli osteoclasti (1). Gli osteoclasti completamente differenziati dissolvono il minerale osseo e degradano la matrice ossea mediante acidificazione e digestione proteolitica (1, 2). La densità ossea dipende dalla funzione relativa di osteoblasti e osteoclasti (1–3). Tassi di rimodellamento alti o bassi con uno squilibrio tra riassorbimento e formazione possono essere associati a una riduzione o a un aumento della massa ossea.

CAUSE DI LESIONI OSSEE SCLEROTICHE DIFFUSE

Squilibrio di rimodellamento dovuto al fallimento del il processo di riassorbimento può provocare ossa dense (sclerotiche). Sono state segnalate diverse cause di lesioni ossee sclerotiche diffuse. Questi includono condizioni ematologiche (anemia falciforme), malignità (leucemia, malattie mieloproliferative, malattia ossea metastatica), avvelenamento chimico (fluoro, piombo) e condizioni congenite (osteopetrosi, pyknodysostosis) (4).

LA MAGGIOR PARTE DIAGNOSI PROBABILE

Le malattie ematologiche e le neoplasie sono state escluse sulla base dei risultati clinici, ematologici e radiologici. Non cera una storia evidente indicativa di avvelenamento chimico e la concentrazione di piombo nel sangue non era rilevabile. La presenza di una frazione CK-BB aumentata distingue losteopetrosi da altri disturbi ossei sclerosanti (5). La presentazione nella prima infanzia, la frattura con sclerosi e il canale uditivo stenotico suggeriscono fortemente una diagnosi della forma intermedia di osteopetrosi. Tuttavia, non è possibile una differenziazione precisa tra osteopetrosi autosomica dominante (AD) a insorgenza intermedia e tardiva (malattia di Albers-Schönberg). Sebbene non siano stati effettuati studi genetici, i cambiamenti biochimici con aumento di LD e AST sono altamente suggestivi di un canale del cloruro, mutazione 7 (CLCN7) 8 sensibile alla tensione (5).

OSTEOPETROSIS

Losteopetrosi è un raro gruppo clinicamente e geneticamente eterogeneo di malattie ereditarie caratterizzate da un marcato aumento della densità ossea. È anche nota come “malattia dellosso di marmo” o malattia di Albers-Schönberg, dal nome del radiologo tedesco che per primo descrisse la condizione e i risultati radiologici nel 1904 (2-4).

Questa malattia è causata dalla differenziazione difettosa o funzione degli osteoclasti.Un certo numero di mutazioni è stato identificato come causa di osteopetrosi nelluomo.Molte forme di osteopetrosi ricca di osteoclasti sono causate da mutazioni nei geni che esprimono proteine coinvolte nel processo di acidificazione del riassorbimento osseo (2). I geni principali sono la subunità della pompa protonica specifica per gli osteoclasti, le cellule T, il regolatore immunitario 1, lATPasi, il trasporto H +, la subunità A3 lisosomiale V0 (TCIRG1) (codifica per la subunità a3 dellATPasi vacuolare), CLCN7 (codifica per il cloruro specifico dellosteoclasto canale) e anidrasi carbonica II (CA2) (1–3). Sono state descritte rare forme povere di osteoclasti in pazienti con mutazioni del gene della superfamiglia del fattore di necrosi tumorale 11 (TNFSF11, noto anche come RANKL) (2). Losteopetrosi può essere ereditata in un AD, in modalità autosomica recessiva (AR) o X-linked recessiva (XR) (2).

Lincidenza della malattia è stimata intorno a 1: 100 000-1 : 500 000 (4). Alcune forme sono più comuni di altre ed è stata segnalata unalta incidenza di forma AR in Costa Rica (3.4: 100 000) (2, 3).

La presentazione clinica dellosteopetrosi è molto variabile, e va da da asintomatico a fatale nellinfanzia. In base alletà e alle caratteristiche cliniche, ci sono 3 tipi principali: AR infantile o “maligna”, AR intermedia e AD adulta (2, 4) Diverse altre rare forme di osteopetrosi sono state descritte in letteratura (2, 4).

Losteopetrosi infantile è una condizione rara e pericolosa per la vita. I pazienti si presentano durante i primi mesi di vita con fratture, osteomielite, macrocefalia, sporgenze frontali, bassa statura (a causa della ridotta crescita ossea longitudinale) e nasale soffocamento dovuto a malformazioni mastoide e dei seni paranasali (4). La sclerosi ossea causa il restringimento della cavità midollare e linsufficienza del midollo osseo con conseguente pancitopenia pericolosa per la vita ed epatosplenomegalia dovuta a emopoiesi extramidollare (2, 4). Dentizione ritardata e compressioni dei nervi cranici può anche verificarsi (4). I pazienti sono a rischio di sviluppare ipocalcemia e iperparatiroidismo secondario (2).

I pazienti con osteopetrosi intermedia sono spesso asintomatici alla nascita e linsufficienza midollare è rara. T hey possono presentarsi durante linfanzia con fratture frequenti, osteomielite, anemia da lieve a moderata, difetti di eruzione dei denti e compressione del nervo ottico occasionale (2, 4).

I pazienti con la forma adulta di osteopetrosi spesso presenti in tarda adolescenza o età adulta con complicazioni limitate principalmente al sistema scheletrico. La presentazione clinica può essere molto variabile a causa della ridotta penetranza del fenotipo AD (6). La loro funzione del midollo osseo di solito non è compromessa. Possono presentarsi con reperti radiologici come laspetto dell “osso nellosso” e la sclerosi focale della base cranica, del bacino e delle placche terminali vertebrali – vertebre “sandwich” e colonna vertebrale “Rugger-jersey” (2, 4, 6, 7). Sono stati descritti due tipi distinti di osteopetrosi da AD, tipo I e tipo II, sulla base delle caratteristiche cliniche, biochimiche e radiologiche (4).

La diagnosi di osteopetrosi si basa principalmente sui risultati clinici e radiologici . Laumento dellisoenzima CK-BB nel siero e della fosfatasi acida tartrato-resistente (TRAP) possono essere utilizzati in assenza di reperti radiologici tipici per confermare la diagnosi in alcuni sottotipi (ad esempio, AD tipo II) (2, 8). gli aumenti di TRAP e CK-BB devono ancora essere confermati. Si ipotizza che questi enzimi vengano rilasciati dagli osteoclasti nellosteopetrosi. Tuttavia, ciò potrebbe essere dovuto allaumento delle dimensioni e del numero degli osteoclasti (nellosteopetrosi di tipo II di AD) o alla sovraespressione da parte del osteoclasti in risposta al difetto osseo riassorbimento o derivato da altri tessuti affetti dalle mutazioni geniche sottostanti (5, 8). Sono stati segnalati anche aumenti sierici di LD e AST, specialmente in presenza di mutazioni CLCN7 (5). Lutilità di altri marker di turnover osseo come il telopeptide C e il propeptide N-terminale del procollagene di tipo 1 nella diagnosi di osteopetrosi deve ancora essere confermata.

Età di esordio, modello di ereditarietà e presenza di caratteristiche associate può essere utile per identificare il sottotipo di osteopetrosi. I test genetici possono essere utilizzati per confermare la diagnosi e il sottotipo nella maggior parte dei pazienti. Lidentificazione del sottotipo è importante per la gestione e la consulenza genetica poiché i sottotipi hanno differenze nella prognosi (2).

Al momento, non esiste un trattamento definitivo per losteopetrosi. La presa in carico è principalmente di supporto e dipende dal tipo di malattia (2). La prognosi è infausta con la forma infantile in contrasto con le forme di osteopetrosi adulta intermedia e AD. Il trapianto di cellule staminali emopoietiche, linterferone γ, il calcitriolo e gli steroidi sono stati utilizzati solo in forme selezionate di osteopetrosi infantile autosomica recessiva (2, 9). Tuttavia, la sorveglianza multidisciplinare e il trattamento sintomatico di fratture, artrite e problemi dentali possono essere richiesti in altre forme di malattia.

DISCREPANZA TRA I RISULTATI CK-MB

CK è un enzima citosolico dimerico composto da 2 subunità (B e M) che catalizza la fosforilazione reversibile della creatina da parte dellATP. Esistono 3 isoenzimi principali di CK: CK-MM, CK-MB e CK-BB, con distribuzione caratteristica nei diversi tessuti. La CK-MM è distribuita principalmente nel muscolo scheletrico e nel muscolo cardiaco; La CK-MB si trova principalmente nel muscolo cardiaco (circa il 20%) e una percentuale molto piccola nel muscolo scheletrico. La principale distribuzione tissutale di CK-BB è il cervello e la muscolatura liscia, ma è presente anche nelle cellule neuronali, nella retina, nei reni e nelle ossa. In una persona sana, lattività della CK nel siero è dovuta quasi esclusivamente alla CK-MM con una piccola quantità di CK-MB.

Esistono diversi metodi analitici per lidentificazione e la quantificazione degli isoenzimi CK. Lelettroforesi separa tutte le forme di isoenzimi CK. Lisoenzima CK-BB migra verso lanodo a pH 8,6, a differenza di CK-MM, che rimane catodico al punto di applicazione (Fig. 2). La misurazione di CK-MB può essere eseguita mediante una tecnica di immunoinibizione (“attività”) o mediante un metodo immunochimico utilizzando anticorpi monoclonali (“diretti” o “massa”) (10).

Pattern di elettroforesi dellisoenzima CK.

La tecnica di immunoinibizione misura lattività catalitica della subunità B utilizzando un anticorpo per inibire lattività CK-M. Questa tecnica presume che lisoenzima CK-BB sia assente nel siero normale e lattività CK-B misurata provenga dallisoenzima CK-MB. Inoltre, poiché la subunità CK-B rappresenta solo una metà dellattività CK-MB, il risultato ottenuto viene moltiplicato per 2 per dare unattività “MB” totale.

Nei pazienti con osteopetrosi, la quantità di CK-BB nel siero non è più trascurabile igible. In contrasto con questa misurazione dellattività, il test di massa riconosce solo il dimero MB perché né CK-MM né CK-BB reagiscono con entrambi gli anticorpi (10).

In questo paziente, lattività CK-MB è stata misurata utilizzando una tecnica di immunoinibizione (reagenti diagnostici SENTINEL su un analizzatore Beckman Coulter DxC). In presenza di un aumento della CK-BB associato allosteopetrosi, questa tecnica ha dato unattività CK-MB falsamente alta. Questo problema può essere superato utilizzando un metodo immunochimico per misurare la concentrazione di CK-MB o lelettroforesi dellisoenzima CK.

7 Abbreviazioni non standard

• AST

  aspartato aminotransferasi

• LD

  lattato deidrogenasi

• ACP

  fosfatasi acida

• CK

  creatina chinasi

• RANKL

  attivatore del recettore del ligando del fattore nucleare κ B

• M-CSF

  fattore stimolante le colonie di macrofagi

• AD

  autosomica dominante

• AR

  autosomica recessiva

• XR

  recessivo legato allX

• TRAP

  acido tartrato-resistente fosfatasi.

8 geni umani

• CLCN7

  canale del cloruro , sensibile alla tensione 7

• TCIRG 1

  Cellule T, regolatore immunitario 1, ATPasi, trasporto H +, subunità A3 lisosomiale V0

• CA2

  anidrasi carbonica II

• TNFSF11

  fattore di necrosi tumorale superfamiglia membro 11 (noto anche come RANKL ).

Ringraziamenti

Ringraziamo Jennifer Burns, Senior Hospital Scientist, Department of Clinical Biochemistry, Royal Prince Alfred Hospital, Camperdown, NSW, Australia, per aver fornito noi con limmagine del gel per elettroforesi dellisoenzima CK.